Dos estudios recientes, liderados por investigadores del Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau) y realizados en colaboración con hospitales de toda España, han identificado importantes loci genéticos o regiones de ADN relacionados con el ictus lacunar y la hemorragia intracerebral espontánea. Estos descubrimientos abren nuevas posibilidades para el desarrollo de terapias personalizadas y subrayan la importancia de la genética en la estratificación del riesgo de estas graves enfermedades cerebrovasculares.

El gen CTNND2 y el ictus lacunar

El primer estudio, publicado en Stroke y liderado por la Dra. Jara Cárcel Márquez y el Dr. Israel Fernández-Cadenas, del Grupo de Farmacogenómica y Genética Neurovascular del IR Sant Pau, se centró en el ictus lacunar, un subtipo de ictus isquémico causado por la oclusión de pequeños vasos cerebrales. Este trabajo, el primer análisis genómico completo realizado en la población española, reveló la importancia del gen CTNND2 en el riesgo de ictus lacunar, especialmente en hombres. 

Los investigadores analizaron datos de 9.081 personas, incluyendo 3.493 casos de ictus isquémico y 5.588 controles sanos, y validaron los resultados con consorcios internacionales como MEGASTROKE, GIGASTROKE y el Biobanco del Reino Unido. 

Uno de los descubrimientos más destacados fue la identificación del locus 5p15.2, con la variante rs59970332-T como la principal asociada al ictus lacunar. El gen CTNND2, situado cerca de este locus, podría desempeñar un papel clave en la salud vascular y la formación de nuevos vasos sanguíneos. Además, se encontraron asociaciones con otros genes relacionados con el ictus, como F2 y FGG. 

Este estudio genético en población española ha permitido confirmar variantes genéticas de riesgo en 12 genes conocidos, asociados con el ictus en otras poblaciones internacionales, lo que resulta vital para la aplicación de la medicina de precisión en la población española. La Dra. Cárcel destaca que estos hallazgos "nos pueden ayudar a identificar a las personas con un mayor riesgo de sufrir un ictus, permitiendo implementar medidas concretas de prevención en el futuro". Según los investigadores, este estudio representa un avance significativo en la comprensión de la base genética del ictus isquémico y resalta la necesidad de considerar las diferencias de sexo en la investigación genética.

Nuevos loci descubiertos en la hemorragia intracerebral espontánea 

El segundo estudio, publicado en Neurology y también del mismo grupo del IR Sant Pau, liderado por la Dra. Elena Muiño y el Dr. Israel Fernández-Cadenas, investigó la hemorragia intracerebral espontánea, una afección grave que afecta a 30 de cada 100.000 personas al año a nivel mundial. Mediante un nuevo enfoque, se descubrieron variantes genéticas asociadas a esta enfermedad que anteriormente habían pasado desapercibidas en estudios tradicionales. 

La clave de la innovación fue la combinación de un metaanálisis que integraba datos genéticos de varias enfermedades asociadas a la hemorragia intracerebral, como enfermedades de tipo vascular, en lugar de limitarse a variantes genéticas asociadas exclusivamente a la hemorragia cerebral. Esto permitió aumentar el poder estadístico para detectar cuatro loci genéticos asociados con la hemorragia intracerebral, que hasta ahora no se habían identificado. 

Hasta hoy, los estudios de GWAS solo habían identificado dos loci principales asociados con la hemorragia intracerebral (ICH): APOE para la hemorragia lobar y el locus 1q22 para la hemorragia no lobar. Sin embargo, mediante el análisis de 1.543 pacientes con hemorragia intracerebral combinada con 5 fenotipos relacionados y una cohorte de replicación de 399.717 personas del Biobanco del Reino Unido, el equipo de investigación ha identificado varios nuevos loci genéticos, incluyendo OBFC1 (10q24.33), NECTIN2 y APOC1 (19q13.32), y el gen SH3PXD2A, ahora asociados con el riesgo de ICH. También se han replicado por primera vez los loci ICA1L (2q33.2) y COL4A2 (13q34), descritos anteriormente. 

"Este enfoque permitió la identificación de varios nuevos loci genéticos, incluidos aquellos asociados a procesos biológicos como el depósito de proteína amiloide o el metabolismo lipídico, que podrían ser objetivos terapéuticos prometedores para reducir el riesgo de hemorragia intracerebral en personas con predisposición genética", explica la Dra. Muiño. 

El estudio utilizó herramientas bioinformáticas como TWAS (Transcriptome Wide Association Studies) y PWAS (Protein Wide Association Studies), que permitieron una mejor comprensión de la biología subyacente de la enfermedad al estudiar la relación entre variantes genéticas y la expresión de proteínas o transcritos. 

"Todo esto es un avance significativo para comprender la base genética de la hemorragia intracerebral", señala la Dra. Muiño. "La identificación de estos loci no solo proporciona información crítica sobre los mecanismos biológicos subyacentes, sino que también puede señalar nuevos objetivos terapéuticos para reducir el riesgo de hemorragia intracerebral en el futuro y para la toma de decisiones en pacientes complejos".

El estudio proporciona una base para futuros trabajos, incluyendo el uso de técnicas como la randomización mendeliana para explorar si las proteínas asociadas a los loci descubiertos, además de estar asociadas a la hemorragia, son causa de esta.

Financiación y colaboración 

El estudio sobre el ictus lacunar ha sido financiado por el Instituto de Salud Carlos III, ERA-NET NEURON, la Red de Investigación Cooperativa Orientada a Resultados en Salud – Enfermedades Vasculares Cerebrales, el Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), fondos de la Unión Europea Next Generation, el programa CERCA de la Generalitat de Catalunya, la Marató de 3cat y los National Institutes of Health (NIH). 

El estudio sobre la hemorragia intracerebral ha sido financiado por el Instituto de Salud Carlos III, el Proyecto Generación, el Proyecto Maestro, la red INVICTUS+, y fondos de la Unión Europea Next Generation. Ambos estudios han sido posibles gracias a la colaboración de múltiples hospitales en España y consorcios internacionales.