La esclerosis lateral amiotrófica (ELA), una enfermedad neurodegenerativa de rápida progresión, provoca la muerte de neuronas en el cerebro y la médula espinal, lo que da como resultado debilidad muscular, insuficiencia respiratoria y demencia. A pesar de la naturaleza devastadora de la enfermedad, de momento, se sabe poco sobre qué desencadena el deterioro de las neuronas motoras al comienzo de dicha patología.

Ahora, un equipo de investigadores de la Universidad de California en San Diego (EEUU) han logrado identificar una vía clave que desencadena la neurodegeneración en las primeras etapas de la enfermedad. Los hallazgos podrían conducir al desarrollo de terapias para prevenir o ralentizar la progresión de la ELA en una etapa temprana, antes de que se produzcan daños importantes.

El estudio, publicado en ´Neuron´ informa de que una proteína llamada TDP-43 se encuentra generalmente en el núcleo de las neuronas motoras, donde regula la expresión de genes necesarios para el funcionamiento de las células. Se ha demostrado que la TDP-43 acumulada en el citoplasma, fuera del núcleo, es un signo revelador de ELA. Hasta ahora, los investigadores no han logrado comprender cómo termina la proteína en el lugar equivocado, lo que provoca la degeneración neuronal.

"Cuando se observa en un paciente con ELA la proteína TDP-43 agregada en el citoplasma, es comparable al lugar donde se produce un accidente de tráfico con todos los vehículos agolpados", indicó el autor correspondiente, prof. Gene Yeo, del Departamento de Medicina Celular y Molecular en la Facultad de Medicina de la UC San Diego y director del Centro de Tecnologías y Terapéutica del ARN y del Centro de Innovación del Instituto de Células Madre de Sanford.

El rastro neuronal

Los autores del trabajo buscaron proteínas que se unen al ARN y que podrían influir en la acumulación de CHMP7 en el núcleo. Esto produjo 55 proteínas, 23 de las cuales tenían una conexión potencial con la patogénesis de la ELA. La inhibición de la producción de varias de estas proteínas condujo a un aumento de CHMP7 en el núcleo. Experimentos posteriores con neuronas motoras creadas a partir de células madre pluripotentes inducidas derivadas de pacientes con ELA dieron como resultado el sorprendente descubrimiento de que la eliminación de una de ellas, una proteína asociada al empalme del ARN llamada SmD1, que hasta ahora no se sabía que afectara a los niveles de CHMP7, condujo al mayor aumento en su acumulación nuclear.

La acumulación de CHMP7 en el núcleo daña las nucleoporinas, que compararon con pequeños portales en la membrana que separa el núcleo del citoplasma y que organizan el movimiento de proteínas y ARN entre los dos espacios celulares. Las nucleoporinas disfuncionales permiten que la TDP-43 salga del núcleo y se acumule en el citoplasma. Una vez allí, la proteína ya no puede supervisar los programas de expresión genética necesarios para que las neuronas funcionen.

Sin embargo, cuando los investigadores aumentaron la expresión de SmD1 en las células, CHMP7 volvió a su ubicación habitual en el citoplasma, dejando los nucleoporos intactos y permitiendo que TDP-43 permaneciera en el núcleo, evitando así la degeneración de las neuronas motoras. "En realidad, se puede determinar la localización de esta proteína CHMP7 y, por lo tanto, todos los efectos posteriores", indicó Norah Al-Azzam, primera autora del estudio, entonces estudiante de neurociencias en el laboratorio de Yeo.

Además, la proteína SmD1 forma parte del complejo multiproteico SMN, cuya disfunción está implicada en otro trastorno neurodegenerativo: la atrofia muscular espinal. Estos investigadores tienen la sospecha de que el complejo SMN podría desempeñar un papel crucial en la aparición de la esclerosis lateral amiotrófica, pero para confirmarlo consideran necesario seguir investigando.