Nanopartículas de acción secuencial muestran actividad en un modelo de cáncer colorrectal
Su sofisticado diseño facilita su penetración y retención en el tumor, donde degradan proteínas esenciales para la viabilidad de las células cancerosas.
Científicos de la Universidad de Pekín han diseñado nanopartículas (NPs) que inducen la degradación intracelular de las quinasas CDK4/6 en el cáncer colorrectal, incrementando con ello la susceptibilidad de las células tumorales a los inhibidores de los puntos de control inmunológico (ICIs). Una única inyección intravenosa de estas NPs en ...
Científicos de la Universidad de Pekín han diseñado nanopartículas (NPs) que inducen la degradación intracelular de las quinasas CDK4/6 en el cáncer colorrectal, incrementando con ello la susceptibilidad de las células tumorales a los inhibidores de los puntos de control inmunológico (ICIs). Una única inyección intravenosa de estas NPs en ratones portadores de este tipo de tumores potenció la necrosis de los mismos, con acción antitumoral sinérgica en conjunción con un agente anti-PD-1. Esta terapia de combinación prolongó la supervivencia de los animales, sin signos histológicos de toxicidad en los principales órganos, reduciendo además la proporción de linfocitos T reguladores inmunosupresores y aumentando la de los linfocitos T citotóxicos activados en el microambiente tumoral.
Qiang Zhang, codirector del estudio, subraya la importancia de los hallazgos indicando que la mayoría de pacientes con cáncer colorrectal obtienen sólo un beneficio marginal de la inmunoterapia con ICIs, debido principalmente a la baja abundancia de PD-L1 en las células tumorales y a la presencia de linfocitos T inmunosupresores en el tumor. El investigador prosigue indicando que las NPs están formadas por un polímero de PROTAC, nombre con el que se conoce a quimeras moleculares que dirigen la degradación de proteínas específicas en el interior de la célula.
A diferencia de los inhibidores de molécula pequeña clásicos, los PROTAC no generan resistencias y pueden ser dirigidos a proteínas tradicionalmente consideradas como inaccesibles. Sin embargo, sus desfavorables propiedades farmacocinéticas y su baja penetración tisular han obstaculizado su aplicación, asegura Zhang. Estas limitaciones han sido ahora resueltas por el nuevo diseño, que incluye materiales que se mantienen estables en circulación pero que son ultrasensibles a cambios de pH, disociándose en el microambiente tumoral ácido. Adicionalmente, las NPs están provistas de una secuencia hidrolizable por el enzima lisosomal catepsina B, cuya acción facilita la liberación del PROTAC en el interior de la célula.
