Fármacos ya autorizados potencian la actividad de las terapias CAR-T
Los inhibidores de la quinasa MEK atenúan el agotamiento inmunológico y mejoran la efectividad de la terapia en modelos de tumores sólidos y hematológicos.
Científicos de la Universidad de Zhejiang han demostrado que fármacos como cobimetinib, binimetinib y trametinib restablecen el perfil molecular asociado a eficacia en los linfocitos T portadores de receptores quiméricos (CAR-T) expuestos a estimulación continuada. Entre estos inhibidores de la quinasa MEK, trametinib resultó ser el más efectivo sobre los ...
Científicos de la Universidad de Zhejiang han demostrado que fármacos como cobimetinib, binimetinib y trametinib restablecen el perfil molecular asociado a eficacia en los linfocitos T portadores de receptores quiméricos (CAR-T) expuestos a estimulación continuada. Entre estos inhibidores de la quinasa MEK, trametinib resultó ser el más efectivo sobre los CAR-T CD8+, estimulando su citotoxicidad. En un modelo de leucemia, el pretratamiento de estos CAR-T con este fármaco se asoció a mayor expansión e infiltración de las células terapéuticas en la médula ósea, mayor reducción de la carga tumoral y mayor supervivencia de los animales.
Notablemente, estos efectos resultaron ser independientes de la composición del receptor quimérico, lo que indica que esta estrategia podría ser aplicable de manera generalizada. En el examen del mecanismo de acción subyacente los investigadores hallaron que trametinib modula significativamente el transcriptoma de los CAR-T estimulados por el antígeno tumoral, induciendo la transición de estas células hacia un estado similar al de los CAR-T vírgenes o de memoria.
He Huang, codirector del estudio, afirma que la relevancia de la quinasa MEK en el agotamiento de la terapia pudo ser confirmado en experimentos en los que la sobreexpresión de factores de transcripción activados por MEK eliminó todos los beneficios moleculares de trametinib. El científico concluye señalando que, dado que este fármaco también ejerce cierta actividad inhibidora sobre los CAR-T, los futuros ensayos clínicos deberían administrarlo unos días después de la infusión de los CAR-T, lapso tras el cual estas células se encuentran ya agotadas y en las que trametinib puede restablecer su actividad.
