Hay suficiente evidencia científica del papel que ejerce la inestabilidad cromosómica en la progresión del cáncer, considerada un factor importante de la heterogeneidad intratumoral. al respecto, la secuenciación genómica de células individuales ha surgido como una técnica prometedora para investigar dicha heterogeneidad a través del perfil de número de copias somáticas.

En este terreno, científicos del Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ), el Instituto de Células Madre de Heidelberg HI-STEM y el Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL) han utilizado métodos de análisis de células individuales de última generación para analizar la heterogeneidad celular de una forma específica en una enfermedad cancerosa como la leucemia mieloide aguda. 

"Aunque los expertos suelen coincidir en que el 'caos cromosómico' puede ser la causa de la escasa respuesta terapéutica de estas células leucémicas, nadie sabe exactamente qué cambios moleculares contribuyen a la progresión de la enfermedad y a la resistencia a los fármacos", indicó Maija Leppä, primera autora del trabajo publicado en 'Nature Genetics'.

Para crear la base de conocimientos que permita desarrollar mejores terapias, un equipo dirigido por Andreas Trumpp, director de HI-STEM y jefe de la División de Células Madre y Cáncer del DKFZ, y Jan Korbel del EMBL ha analizado, precisamente, la heterogeneidad y la evolución de la leucemia mieloide aguda con cariotipo complejo (CK-LMA) con un nivel de detalle sin precedentes. Se obtuvieron muestras de ocho pacientes antes del inicio del tratamiento y de otros dos pacientes antes y después de la terapia.

Los investigadores encontraron una enorme heterogeneidad celular y molecular de las células leucémicas en cada paciente. En algunos casos, el genoma estaba extremadamente remodelado, con hasta 64 aberraciones genómicas estructurales en una sola célula cancerosa. En seis de las ocho muestras se encontraron múltiples subclones de células leucémicas. La evolución de los clones también se pudo rastrear mediante estos métodos analíticos: además de una secuencia lineal, también había patrones de desarrollo altamente ramificados en los que se podían detectar numerosos subclones al mismo tiempo.

Mediante el uso de xenoinjertos derivados de pacientes (células leucémicas trasplantadas a ratones inmunodeprimidos), los investigadores pudieron seguir la evolución molecular de estos subclones e investigar los cambios moleculares que se encuentran detrás de la dominancia de clones individuales. Un subclón, que sólo representaba alrededor del cinco por ciento de la LMA original, resultó ser muy dominante en los ratones trasplantados y también fue responsable de la recaída de la enfermedad del paciente, mientras que los otros subclones fueron eliminados por quimioterapia.

Los análisis longitudinales de muestras de pacientes antes y después del inicio de la terapia identificaron ciertos eventos genómicos como causas de la recaída de la enfermedad. Por ejemplo, las células leucémicas con propiedades de células madre más pronunciadas y un crecimiento más agresivo se desarrollaron en relación con la activación de la vía de señalización Ras, contra la cual actualmente se están desarrollando nuevas clases de medicamentos en todo el mundo, tal como expusieron.

"Por medio del uso de análisis de células individuales de última generación, podemos ilustrar la heterogeneidad celular de la CK-LMA y mostrar los procesos evolutivos que experimenta. Nuestro trabajo proporciona un modelo para la identificación temprana y el tratamiento de las células madre de la leucemia, que impulsan la progresión de la enfermedad y la resistencia a los tratamientos. Esta tecnología también se puede utilizar para estudiar otros tipos de cáncer con caos cromosómico, como las metástasis de carcinoma, de forma mucho más precisa", resumió el prof. Trumpp.

Estos hallazgos, según los autores, ofrecen vías clínicamente relevantes para caracterizar y atacar a las células madre linfocíticas que impulsan este tipo de leucemia.