Lilly ha anunciado los resultados del estudio de fase 3 EMBER-3 de imlunestrant en pacientes con cáncer de mama avanzado (CMA) positivo para receptores estrogénicos (RE+) y negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), cuya enfermedad progresó con un inhibidor de la aromatasa (IA) previo, con o sin un inhibidor de CDK4/6. 

Imlunestrant, un degradador selectivo de receptores estrogénicos (SERD) oral en fase de investigación, demostró en monoterapia una mejora estadísticamente significativa y clínicamente relevante de la supervivencia libre de progresión (SLP) en pacientes con una mutación ESR1 frente al tratamiento endocrino estándar (SOC ET). Asimismo, imlunestrant en combinación con abemaciclib, redujo el riesgo de progresión o muerte en un 43% frente a imlunestrant solo, en todas las pacientes.

Estos resultados han sido publicados en The New England Journal of Medicine y se presentaron el 11 de diciembre en el San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS). 

"La mediana de supervivencia libre de progresión observada en EMBER-3 es una de las más convincentes que hemos visto en pacientes con cáncer de mama avanzado ER+, HER2- pretratadas con inhibidores de CDK4/6, e indica un cambio potencial en las opciones terapéuticas que ofrecemos a estas pacientes, que actualmente son muy limitadas", señala Komal Jhaveri, M.D., jefe de sección de investigación en terapia endocrina y director clínico de desarrollo temprano de fármacos en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center, y uno de los investigadores principales del estudio. "El beneficio y el perfil de seguridad de la combinación de imlunestrant y abemaciclib señalan una posible nueva opción totalmente oral para las pacientes", subraya.

En el estudio EMBER-3, las pacientes fueron aleatorizadas 1:1:1 para recibir imlunestrant solo, SOC ET o la combinación imlunestrant-abemaciclib. La aleatorización se estratificó según el uso previo de inhibidores CDK4/6, la presencia de metástasis viscerales y la región geográfica. Las pacientes se inscribieron como tratamiento de primera línea (1L) para el ABC (32%), tras la recidiva de la enfermedad en o dentro de los 12 meses siguientes a la finalización del tratamiento adyuvante con IA, con o sin inhibidor de CDK4/6 para el cáncer de mama precoz (EBC), o como tratamiento de segunda línea (2L) para el ABC (64%), tras la progresión con IA, con o sin inhibidor de CDK4/6 como tratamiento inicial para el ABC. 

Imlunestrant frente al tratamiento endocrino estándar

Imlunestrant mejoró significativamente la SLP frente a SOC ET en pacientes con una mutación ESR1. En las pacientes con una mutación ESR1, la mediana de la SLP fue de 5,5 meses con imlunestrant frente a 3,8 meses con SOC ET [HR=0,62 (IC del 95%: 0,46-0,82); valor de p<0,001]. La tasa de respuesta global (ORR) con imlunestrant fue del 14% frente al 8% con SOC ET en pacientes con una mutación ESR1. En todos los pacientes, la mediana de la SLP fue de 5,6 meses con imlunestrant frente a 5,5 meses con SOC ET [HR=0,87 (IC del 95%: 0,72-1,04); p-valor 0,12] y no alcanzó significación estadística.

En consonancia con los datos preclínicos que demuestran la penetración en el sistema nervioso central (SNC) y la actividad en el SNC de imlunestrant, las tasas de progresión en el SNC de un análisis post hoc fueron inferiores con imlunestrant en todos los pacientes (HR=0,47; IC del 95%, 0,16-1,38), así como en los pacientes con una mutación ESR1 (HR=0,18; IC del 95%, 0,04-0,90); sin embargo, estos análisis están limitados por el bajo número de eventos y la falta de pruebas de imagen seriadas obligatorias del SNC en todos los pacientes asintomáticos.

Imlunestrant en combinación con abemaciclib frente a imlunestrant solo

Imlunestrant-abemaciclib mejoró significativamente la SLP en comparación con imlunestrant en todas las pacientes, independientemente del estado de la mutación ESR1, con una mediana de SLP de 9,4 meses para imlunestrant-abemaciclib frente a 5,5 meses para imlunestrant solo [HR=0,57 (IC del 95%: 0,44-0,73); valor de p <0,001]. El beneficio en la SLP de la combinación fue consistente en todos los subgrupos, independientemente de la mutación ESR1, o del estado de la mutación de la vía PI3K, e incluso en pacientes que habían recibido previamente tratamiento con inhibidores CDK4/6. En todas las pacientes, la ORR con imlunestrant-abemaciclib fue del 27% frente al 12% con imlunestrant solo.

La seguridad en el brazo de imlunestrant-abemaciclib fue coherente con el perfil de seguridad conocido de fulvestrant en combinación con abemaciclib, con acontecimientos adversos de bajo grado en su mayoría, incluyendo diarrea (86%), náuseas (49%), neutropenia (48%) y anemia (44%), y tuvo una baja tasa de interrupción (6,3%). 

Los resultados de supervivencia global (SG) de EMBER-3 no estaban maduros en el momento del análisis. El ensayo seguirá evaluando la SG como criterio de valoración secundario. 

"EMBER-3 es el primer ensayo de fase 3 que demuestra el beneficio de combinar un SERD oral con un inhibidor de CDK4/6 en una población de pacientes en la que un régimen totalmente oral representaría un avance significativo", afirma el Dr. David Hyman, director Médico de Lilly. "Nos alientan mucho estos datos sobre imlunestrant como monoterapia y en combinación con abemaciclib, así como el perfil de seguridad y tolerabilidad, que demuestran el potencial de imlunestrant para ser una nueva opción terapéutica endocrina oral para las pacientes. Estamos impacientes por compartir estos resultados con la comunidad oncológica y completar las presentaciones regulatorias a las autoridades sanitarias mundiales".

Se calcula que entre el 70 y el 80% de los cánceres de mama con receptores hormonales positivos son RE+ y, tras la progresión con el tratamiento endocrino inicial, se tratan predominantemente con fulvestrant, que se administra mediante inyección intramuscular en la consulta del médico. 

Según los datos de resultados comunicados por las pacientes en EMBER-3, el 72% de las pacientes que recibieron fulvestrant en el grupo de ET estándar manifestaron dolor, hinchazón o enrojecimiento en el lugar de la inyección. Imlunestrant es un antagonista puro del RE, penetrante en el cerebro y administrado por vía oral, que inhibe de forma continua la diana del RE.

Imlunestrant también se está investigando en el contexto adyuvante en personas con cáncer de mama precoz (EBC) ER+, HER2- con un elevado riesgo de recurrencia. Se espera que en este ensayo de fase 3, EMBER-4, participen 6.000 pacientes de cáncer de mama precoz de todo el mundo.