Identificado el mecanismo de resistencia a osimertinib en el cáncer de pulmón con mutaciones en el EGFR
Un estudio demuestra el papel crítico de la proteína MDM2, así como el potencial de su inhibición como estrategia para restablecer la sensibilidad al fármaco.
Investigadores de la Universidad de Nanjing han descubierto que la resistencia a osimertinib, fármaco que inhibe la actividad de una forma mutante del EGFR, está vinculada a la elevada expresión de la proteína MDM2 en células de adenocarcinoma de pulmón. La relevancia de esta última proteína fue demostrada en células ...
Investigadores de la Universidad de Nanjing han descubierto que la resistencia a osimertinib, fármaco que inhibe la actividad de una forma mutante del EGFR, está vinculada a la elevada expresión de la proteína MDM2 en células de adenocarcinoma de pulmón. La relevancia de esta última proteína fue demostrada en células tumorales inicialmente sensibles a osimertinib, pero que adquirieron resistencia después de ser transfectadas con MDM2, en un efecto independiente de la presencia de deleciones tumorigénicas en el gen p53.
La resistencia a osimertinib pudo ser revertida in vivo, en animales portadores de tumores heterotópicos humanos de cáncer de pulmón no microcítico, en los que la administración intragástrica del fármaco, en combinación con la inyección intraperitoneal del inhibidor de MDM2 MX69, redujo el peso y volumen del tumor. Esta sinergia también se manifestó en el examen histológico, que mostró una mayor proporción de células en apoptosis, o muerte celular programada, así como una disminución de los niveles de MCL-1 en el tumor.
Mingxiang Ye, codirector del estudio, afirma que MCL-1 es una proteína intermediaria en el mecanismo de resistencia a osimertinib, ya que sus niveles intracelulares son estabilizados por MDM2, lo que resulta en el boqueo de la apoptosis inducida por el fármaco. El científico señala que estos hallazgos son consistentes con las observaciones realizadas sobre biopsias de pacientes, en las que la sobreexpresión de MDM2 se asoció a progresión de la enfermedad. Los actuales resultados apoyarían el uso de los llamados PROTAC, o quimeras moleculares que redirigen a MDM2 hacia la degradación, como estrategia para restablecer la sensibilidad a las terapias dirigidas en este tipo de cáncer, concluye el investigador.
