Los inhibidores de BRAF podrían ser reposicionados para tratar la anemia
La paradójica activación de la quinasa MAPK inducida por estos fármacos estimula la eritropoyesis, en células de pacientes en los que la eritropoyetina es ineficaz.
Investigadores de múltiples centros chinos han llevado a cabo un cribado de fármacos en el que identifican tres inhibidores de BRAF (encorafenib, GDC-0879 y SB-590885), los cuales promueven la expansión de células progenitoras eritroides humanas CD34+. En tan sólo 12 días, estos dos últimos compuestos multiplicaron por 10 el número ...
Investigadores de múltiples centros chinos han llevado a cabo un cribado de fármacos en el que identifican tres inhibidores de BRAF (encorafenib, GDC-0879 y SB-590885), los cuales promueven la expansión de células progenitoras eritroides humanas CD34+. En tan sólo 12 días, estos dos últimos compuestos multiplicaron por 10 el número de células e indujeron su diferenciación terminal, manifestada por la pérdida del núcleo celular. Es efecto fue específico sobre los progenitores eritroides y opuesto al observado sobre otros linajes hematopoyéticos, cuya abundancia tendió a reducirse.
Adicionalmente, los científicos hallaron que la diferenciación pudo ser potenciada aún más con la adición de glucocorticoides y de inhibidores del TGF-beta. Hsiang-Ying Lee, investigador de la Universidad de Pekín y codirector del estudio, afirma que la estimulación por GDC-0879 tuvo éxito incluso en condiciones de deprivación de citoquinas esenciales para las células eritroides, tales como la eritropoyetina o el factor de crecimiento SCF. El científico prosigue indicando que los tres inhibidores indujeron la activación de la vía de señalización de la quinasa MAPK, en una acción selectiva que no fue observada con un análogo de vemurafenib.
Lee señala que el cribado ha sido posible gracias al desarrollo de un nuevo procedimiento, basado en el uso de células madre y progenitoras hematopoyéticas CD34+ derivadas de cordón umbilical, en las que la diferenciación eritroide puede ser determinada en 7 días, tras una única administración del compuesto a cribar al inicio del cultivo. Notablemente, estos inhibidores de BRAF también mejoraron la diferenciación eritroide en células de sangre periférica procedentes de pacientes con anemia de Diamond-Blackfan, patología hereditaria en la que sólo la mitad de los pacientes responde a los esteroides y en la que la única cura es el trasplante de células madre hematopoyéticas.
