Investigadores de la Universidad de Hokkaido en Sapporo (Japón) han revelado una nueva clase de fosfolípidos capaces de mejorar significativamente la administración funcional del ARNm (ARN mensajero, ácido ribonucleico que transfiere el código genético procedente del ADN del núcleo celular a un ribosoma en el citoplasma).

Los fosfolípidos son componentes clave de las membranas celulares y se utilizan en la creación de nanopartículas lipídicas (NPL) para la administración dirigida de fármacos. Según el estudio publicado en 'Advanced Science', el nuevo fosfolípido DOPE-Cx puede formar una estructura especial denominada "fase cúbica", que ayuda a superar un importante desafío en la administración de ARNm por NPL: el escape endosómico. "El escape endosómico sigue siendo uno de los desafíos más importantes en la administración de ARN, con eficiencias a menudo inferiores al 10%", según explicó el profesor asociado Yusuke Sato, de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de la Universidad de Hokkaido.

Esta investigación demuestra que los lípidos DOPE-Cx con estructuras de cadena hidrofóbicas específicas inducen fases cúbicas no lamelares al mezclarse con fosfatidilcolina (PC). Esta propiedad única facilita el escape endosómico mediado por la fusión de membranas, lo que resulta en una mejor expresión de ARNm en el hígado en comparación con fosfolípidos convencionales como DSPC y DOPE.

Derivados específicos de DOPE-Cx, como DOPE-C8, mostraron niveles significativamente más altos de expresión de ARNm en el hígado. Estos lípidos se eliminaron rápidamente del tejido hepático, lo que redujo la acumulación a largo plazo y los problemas de toxicidad. Los fosfolípidos funcionalizados diseñados son muy prometedores para el desarrollo de nanopartículas lipídicas (LNP) utilizadas en vacunas de ARNm, tratamientos contra el cáncer, terapias de reemplazo proteico, etc.

El derivado DOPE-C8, en particular, demostró la mayor eficiencia, mejorando el escape endosómico y protegiendo el ARNm de la degradación en el torrente sanguíneo. Además, se eliminó rápidamente del hígado, minimizando los riesgos de toxicidad. Sin embargo, estos hallazgos se limitan a ratones, y se requieren más investigaciones para confirmar su aplicabilidad en humanos u otros animales.

"Esta investigación no solo mejora nuestra comprensión de los sistemas de administración basados ​​en lípidos, sino que también abre nuevas vías para el diseño racional de fosfolípidos funcionalizados", añadió el prof. Hideyoshi Harashima, coautor del estudio.  

Si bien el estudio actual se centra en la administración de ARNm específico del hígado, el equipo planea explorar la aplicabilidad más amplia de los lípidos DOPE-Cx en diferentes tejidos y vías de administración. Investigaciones adicionales sobre los mecanismos detallados de la fusión de membranas y las interacciones espaciotemporales guiarán el desarrollo de LNP de próxima generación.