IM MÉDICO #18

im MÉDICO | 18 55 L os tratamientos anti-tumorales basados en la inhibición en los check-points inmunológicos tienen por objetivo desatar todo el poder de la inmunidad natural para combatir el cáncer. Desde que en el año 2011 fueran reportados los primeros éxitos con este nuevo enfoque, la inves- tigación en este área ha progresado muy rápidamente, lo que se ha traducido en cinco nuevas autorizaciones por parte de la FDA durante el año 2016, relativas a agentes dirigidos al cáncer de pulmón, riñón, cabeza y cuello, vejiga y linfoma de Hodgkin. Aunque no todos los pacientes se benefician de la inmunote- rapia, los resultados de las más recientes investigaciones están ayudando a identificar a los que sí lo harán, ahorrando así costes y efectos adversos innecesarios. Melanoma avanzado Hasta la llegada de la inmunoterapia con los inhibidores de los check-points inmunológicos (ICPIs), sólo el 17%de los pacientes con melanoma metastásico sobrevivían a los cinco años del diagnóstico. La aprobación de ipilimumab, un inhibidor de la molécula CTLA-4, supuso el primer hito en la prolongación de la supervivencia en el melanoma con un ICPI. Los ICPIs pembro- lizumab y nivolumab demostraron posteriormente una eficacia incluso superior, con menos efectos adversos, como ilustra un estudio a largo plazo en 655 pacientes en los que la mediana de supervivencia con pembrolizumab alcanzó los 23 meses y la supervivencia a los 24 meses el 49%. La respuesta a este trata- mientodurómás de un año en el 44%de los pacientes y un tercio de la totalidad de éstos experimentó una reducción del tamaño del tumor. Los estudios actualmente enmarcha en el melanoma avanzado están explorando combinaciones de diferente ICPIs, una estrategia que ofrece promesa de mayor eficacia, si bien a costa de más efectos adversos. Existe también evidencia clínica de beneficio con el uso de este tipo de inmunoterapia en el ámbito adyuvante, en pacientes con melanoma en estadio III y posibilidad de resección. Mientras que hasta el 60% de estos pacientes muestran recurrencia a los cuatro años de la cirugía, la supervivencia a los cinco años en los tratados con ipilimumab en el período post-resección es un 11% mayor que los tratados con placebo, con una reducción también en la probabilidad de metástasis. Los resultados globales de este ensayo clínico indican que las dosis elevadas de ipilimumab benefician globalmente a los pacientes enestadio III, si biena costade considerables efectos adversos que pueden llegar a ser fatales. Linfoma de Hodgkin Aunque la tasade supervivencia enel linfomadeHogdkin (LHdg) ha crecido de manera constante a lo largo de los últimos 40 años, aproximadamente el 30% de los pacientes sufren relapso después del tratamiento inicial o no responden al mismo. Estos casos requieren quimioterapia intensiva seguida de trasplante autólogo de células madre y, en caso de nuevo relapso, una tercera línea formada por quimioterapia, un fármaco dirigido y brentuximab vedotina. Para los pacientes en los que la enferme- dad sigue empeorando después de estos regímenes, nivolumab puede ofrecer beneficio, como atestiguan los resultados de un reciente ensayo. La aplicaciónde esta terapia se basa en la obser- vación de cambios genéticos en las células de Reed-Sternberg, o células malignas en la forma clásica de la enfermedad. Estos cambios resultan en un incremento de la expresión de PD-L1 y PD-L2 que facilitan la acción inmunosupresora del cáncer sobre el sistema inmunitario y pueden ser observados en hasta el 97% de los especímenes examinados. Esta parece ser la razón por la que los ICPIs que inhiben la vía PD-1 ofrecen lasmayores tasas de respuesta enel LHdg clásicoque en cualquier otro tipode cáncer. En el estudiode aprobaciónde nivolumabpor la FDAen el LHdg clásico, el 66% de los pacientes entraron en remisión, desapare- ciendo la enfermedad en siete de un total de 80. Casi todos los que respondieron al tratamientomostraron una reducción de al menos el 50%en la carga tumoral, con una duraciónmedia de la respuestadeochomeses. Nivolumab fuebien tolerado, siendo los efectos adversos más frecuentes la fatiga y el rash cutáneo. Sólo el 5% de los pacientes experimentaron neutropenia y disunción hepática severas. La FDA también ha aprobado pembrolizumab en el LHdg clásico, basándose en los resultados de un ensayo en pacientes jóvenes con relapso o resistencia a los tratamientos de base en el que la tasa de remisión alcanzó el 64%, con cinco casos de remisión completa. La mayor parte de las respuestas duraron más de 24 semanas. Este ICPI está siendo actualmente evaluado en una amplia variedad de cánceres hematológicos, incluyendo el mie- loma múltiple. Cáncer de vejiga El tratamiento del cáncer de vejiga ha visto la primera innova- ción en 30 años con la introducción de atezolizumab, un ICPI que actúa bloqueando la vía PD-L1. Su aprobación por la FDA en 2016 en el cáncer urotelial metastásico previamente tratado ha estado basada en diversos estudios clínicos en los que la tasa de respuesta fue del 15% en la población total y del 27% en la subpoblaciónconelevadaexpresióndePD-L1. Estos valores están en claro contraste con las tasas de respuesta históricas obtenidas conquimioterapia, que rondanel 10%.Tambiénen2016han sido reportados resultados prometedores con pembrolizumab en la misma población de pacientes, los cuales vivieron más tiempo con este ICPI que con quimioterapia. Los datos de otro ensayo indican que pembrolizumab podría ser eficaz como tratamiento de primera línea en pacientes con enfermedad avanzada que no pueden ser tratados con cisplatino. El 24% de los pacientes de este estudio experimentóuna reducción en el tamañodel tumor, valor que aumentó hasta el 37%en la subpoblación con elevada expresión de PD-L1. En este último grupo el 13% experimentó una respuesta completa. Actualmente seencuentra enmarchaotroestudio conavelumab, otro ICPI dirigido a PD-L1, como terapia de mantenimiento en pacientes que no han empeorado tras la quimioterapia inicial. : Fuentes: http://www.asco.org/research-progress/reports-studies/clinical-cancer- advances/advance-year-immunotherapy-20