IM MÉDICO #19

im MÉDICO | 16 95 proteínas terapéuticas y vacunas, que está innovandomediante la aplicación de sus técnicas para identificar nuevos epítopos, cribado de inmunogenicidad, vacunas y nuevas moléculas inmuno-oncológicas. También están siendo notorios los nuevos enfoques desarrollados por la empresabiotecnológica F-star, que ha creado una plataforma para seleccionar ligandos que se unen a la región constante (Fc) de las inmunoglobulinas de la subclase IgG1, lo que permite obtener un anticuerpo bi-funcional con la misma estructura que uno natural. La empresa catalana Mosaic Biomedicals está desarrollando tratamientos personalizados para el cáncer con un mecanismo de acción dual. El diseño de estas terapias está basado en la tecnología de producción de anticuerpos desarrollada por Northern Biologics, la cual permite generar agentes biológicos dirigidos a dianas terapéuticas nue- vas, como las relacionadas con el metabolismo tumoral y con la vía de señalización Wnt, altamente conservada en una amplia variedad de tumores. La colaboración entre ambas empresas ha conducido a la generación del anticuerpo humanizado MSC-1, el cual iniciará su fase clínica este año en España, Canadá y EEUU. MSC-1 es el primer anticuerpo de su clase dirigido a la citoquina pleiotrópica LIF, sobreexpresada en una amplia variedad de tu- mores y que promueve su crecimiento y progresión induciendo la renovación de las células iniciadoras del cáncer. La siguiente generaciónde inmunoterapias pretende acabar con las limitaciones de los agentes inmuno-oncológicos actuales, que funcionan tan sólo en una proporción de pacientes. Uno de los enfoques alternativos más prometedores consiste en la generación de inmunomoduladores dirigidos a dianas relacio- nadas con la inmunosupresión, la cual constituye la principal arma de los tumores en la evasión del sistema inmunitario. Este enfoque también pretende conseguir el inicio de una respuesta inmunitaria de novo en tumores “fríos”, es decir, los que no se asocian a inflamación. Diversos estudios han demostrado que este enfoque puede aumentar la eficacia de las vacunas anti- cáncer, de la inmunoterapia con inhibidores de los check-points inmunológicos yde la terapia celular. Unanuevadianaemergente es el metabolismode las células cancerosas, el cual se caracteriza por un elevado catabolismodel triptófano. Esta elevaciónocurre mediante el aumento de expresión del enzima indoleamina-2,3- dioxigenasa (IDO) y resulta en la depleción de triptófano, lo que repercute negativamente en la función y supervivencia de los linfocitosTCD8+anti-tumorales. LamoléculaTIM-3 tambiénestá siendoactivamente investigada como regulador de la inmunidad anti-tumoral. TIM-3 es un co-receptor inhibidor expresado en diferentes tipos de linfocitos T, macrófagos y células dendríticas. Algunos expertos opinan que la inhibición de moléculas inmu- nomoduladoras como IDO y TIM-3 podría resolver la resistencia a los inhibidores de los check-points imunológicos, lo que ya ha sido sustanciado en algunos modelos in vivo . El principal desafío en inmuno-oncología es ampliar el rango de acción de los anticuerpos anti-PD-1/PD-L1 para quemás pacien- tespuedanbeneficiarse, yaqueactualmente sóloel 20%presenta respuesta a estos agentes. Aunque las combinaciones ofrecen potencial teórico, las ensayadas clínicamente hasta ahora nohan ofrecido beneficio significativo. Además, no existe un método para seleccionar las permutaciones de agentes biológicos, lo que ha llevado a probar diferentes combinaciones sobre la base de ensayo y error. La ausencia de modelos animales predictivos fiables para identificar las combinaciones más prometedoras es la limitaciónmás importante en la actualidad. Es por ello que los expertos subrayan la necesidaddegenerarmodelos quepuedan ser reconstituidos con células humanas. El siguiente desafío será reemplazar los anticuerpos anti-PD-1/PD-L1 por fármacos de molécula pequeña, para así poder tratar también los tumores cerebrales y lasmetástasis enesteórgano, quequedanprotegidos de la mayoría de las terapias por la barrera hematoencefálica. También senecesitannuevos biomarcadores, particularmente los farmacodinámicos, para evaluarmejor los resultados de ensayos clínicos. Su principal limitación es la variabilidad que pueden presentar a lo largo de la progresión de la enfermedad. Los expertos auguran un agotamiento de las terapia inmuno- oncológicas basadas en la vía PD-1/PD-L1, atrición que se manifestará con la aparición de nuevas versiones de productos ya existentes basados en vacunas, en la terapia CAR-T y en los receptores solubles de los linfocitos T. Las terapias dirigidas a moléculas intra-tumorales han sidopropuestas comopotenciales alternativas, si bien estas opciones presentan sus propios riesgos y limitaciones, particularmente en lo que respecta a la entrega intra-tumoral de ARNs de interferencia. El primer anticuerpo dirigido a la citoquina pleiotrópica LIF iniciará su fase clínica este año en España Biocat