IM MÉDICO #20

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. Esmya 5 mg comprimidos. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Cada comprimido contiene 5 mg de acetato de ulipristal. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA. Comprimido. Comprimido biconvexo redondeado, de color blanco o blanquecino, de 7 mm, con el código «ES5» grabado en una cara. 4. DATOS CLÍNICOS. 4.1 Indicaciones terapéuticas. El acetato de ulipristal está indicado para el tratamiento preoperatorio de los síntomas moderados y graves de miomas uterinos en mujeres adultas en edad reproductiva. El acetato de ulipristal está indicado para el tratamiento intermitente repetido de los síntomas moderados y graves de los miomas uterinos en mujeres adultas en edad reproductiva. 4.2 Posología y forma de administración. Posología. El tratamiento consta de un comprimido de 5 mg que se debe tomar una vez al día durante períodos de tratamiento de hasta 3 meses de duración cada uno. Los comprimidos se pueden tomar con o sin alimentos. Los tratamientos sólo se deben iniciar cuando se ha producido la menstruación: - El primer período de tratamiento se debe iniciar durante la primera semana de menstruación. - Los períodos de retratamiento deben iniciarse, como pronto, durante la primera semana de la segunda menstruación siguiente a la finalización del período de tratamiento previo. El médico a cargo del tratamiento debe explicar a la paciente la necesidad de que pase intervalos sin tratamiento. El tratamiento repetido intermitente se ha estudiado hasta un máximo de 4 períodos de tratamiento intermitentes. Si una paciente se olvida de tomar una dosis, debe tomar acetato de ulipristal lo antes posible. Si se ha saltado la dosis durante más de 12 horas, la paciente no debe tomar la dosis faltante, sino, simplemente, debe reanudar la pauta de dosificación habitual. Población especial. Insuficiencia renal. No se recomienda realizar ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Dada la ausencia de estudios específicos, no se recomienda utilizar acetato de ulipristal en pacientes con insuficiencia renal grave a menos que se siga estrechamente la evolución de la paciente (ver secciones 4.4 y 5.2). Insuficiencia hepática. No se recomienda realizar ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Dada la ausencia de estudios específicos, no se recomienda utilizar acetato de ulipristal en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, a menos que se siga estrechamente la evolución de la paciente (ver secciones 4.4 y 5.2). Población pediátrica. No existe una recomendación de uso específica para acetato de ulipristal en la población pediátrica. La seguridad y la eficacia del acetato de ulipristal se han determinado únicamente en mujeres de 18 años de edad y en adelante. Forma de administración. Vía oral. Los comprimidos deben tragarse con agua. 4.3. Contraindicaciones. Hipersensi- bilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Embarazo y lactancia. Hemorragias genitales de etiología desconocida o por motivos diferentes a los miomas uterinos. Cáncer uterino, cervical, ovárico o mamario. 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo. El acetato de ulipristal sólo debe prescribirse tras un diagnóstico meticuloso. Antes de prescribir el tratamiento, se debe asegurar de que la paciente no está embarazada. Si se sospecha que la paciente está embarazada antes del inicio de un nuevo período de tratamiento, se le debe realizar una prueba de embarazo. Anticoncepción. No se recomienda el uso simultáneo de medicamentos orales que contengan progestágenos solos, de dispositivos intrauterinos liberadores de progestágenos, ni de anticonceptivos orales combinados (ver sección 4.5). Aunque la mayoría de las mujeres que toman una dosis terapéutica de acetato de ulipristal desarrollan anovulación, se recomienda usar un método anticonceptivo no hormonal durante el tratamiento. Cambios en el endometrio. El acetato de ulipristal ejerce una acción farmacodinámica específica sobre el endometrio: En las pacientes tratadas con acetato de ulipristal se pueden observar cambios en las características histológicas del endometrio. Estos cambios revierten tras el cese del tratamiento. Dichos cambios histológicos se denominan “cambios endometriales asociados a moduladores del receptor de la progesterona” (PAEC, por sus siglas en inglés) y no se deben confundir con una hiperplasia endometrial (ver secciones 4.8 y 5.1). Además, durante el tratamiento se puede producir un engrosamiento reversible del endometrio. En caso de tratamiento intermitente repetido, se recomienda realizar un seguimiento periódico del endometrio. Dicho seguimiento incluye la realización de una ecografía anual, tras el regreso de la menstruación durante el período sin tratamiento. Si se observa un engrosamiento del endometrio, que persista después del regreso de las menstruaciones durante los períodos sin tratamiento o tras los 3 meses posteriores al cese de los períodos de tratamiento, y/o si se observa un patrón menstrual alterado (ver sección "Patrón menstrual", a continuación), se debe realizar una investigación, incluyendo una biopsia endometrial, con el fin de descartar otras afecciones subyacentes (inclusive, un tumor endometrial). En caso de hiperplasia (sin atipia), se recomienda llevar un seguimiento conforme a la práctica clínica habitual (por ejemplo, un control de seguimiento 3 meses después). Si hay hiperplasia atípica, ésta se debe investigar y tratar conforme a la práctica clínica habitual. Ninguno de los períodos de tratamiento debe ser superior a 3 meses de duración, puesto que se desconoce el riesgo de efectos adversos sobre el endometrio en el caso de continuar con el tratamiento sin interrupción. Patrón menstrual. Se debe informar a las pacientes de que el tratamiento con acetato de ulipristal habitualmente producir una notable reducción de las hemorragias menstruales (amenorrea) en el curso de los primeros 10 días de tratamiento. Si persisten hemorragias excesivas, las pacientes deben comunicárselo a su médico. En general, los ciclos menstruales vuelven a la normalidad en un plazo de 4 semanas tras cada período de tratamiento. Si, durante el tratamiento intermitente repetido, tras reducción inicial de las hemorragias o amenorrea, aparece un patrón menstrual alterado persistente o inesperado (por ejemplo, hemorragias intermenstruales), se debe investigar el endometrio, incluyendo una biopsia endometrial, con el fin de excluir otras afecciones subyacentes (inclusive, un tumor endometrial). El tratamiento repetido intermitente se ha estudiado con hasta un máximo de 4 períodos de tratamiento intermitentes. Insuficiencia renal. No se espera que la insuficiencia renal altere significativamente la eliminación de acetato de ulipristal. Dada la ausencia de estudios específicos, no se recomienda utilizar acetato de ulipristal en pacientes con insuficiencia renal grave a menos que se siga estrechamente la evolución de la paciente (ver sección 4.2). Insuficiencia hepática. No se dispone de experiencia terapéutica con el acetato de ulipristal en pacientes con insuficiencia hepática. Se espera que la insuficiencia hepática altere la eliminación de acetato de ulipristal, provocando una mayor exposición al fármaco (ver sección 5.2). Este hecho no se considera clínicamente relevante en las pacientes con alteración leve de la función hepática. Sin embargo, no se recomienda utilizar acetato de ulipristal en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, a menos que se siga estrechamente la evolución de la paciente (ver sección 4.2). Uso de otros medicamentos. No se recomienda coadministrar inhibidores moderados (por ejemplo, eritromicina, zumo de pomelo, verapamilo) o potentes (por ejemplo, ketoconazol, ritonavir, nefazodona, itraconazol, telitromicina, claritromicina) de la CYP3A4 y acetato de ulipristal (ver sección 4.5). No se recomienda el uso simultáneo de acetato de ulipristal y de inductores potentes de la CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, fosfenitoína, fenobarbital, primidona, hipérico, efavirenz, nevirapina, uso prolongado de ritonavir) (ver sección 4.5). Pacientes asmáticas. No se recomienda el uso de acetato de ulipristal en mujeres con asma grave que no esté suficientemente controlado con glucocorticoides orales. 4.5. Interacción con otros medica- mentos y otras formas de interacción. Posibilidad de que otros medicamentos afecten al acetato de ulipristal: Anticonceptivos hormonales. El acetato de ulipristal tiene una estructura tipo esteroide y actúa como modulador selectivo del receptor de la progesterona, ejerciendo efectos predominantemente inhibidores sobre dicho receptor. Por eso, probablemente los anticonceptivos hormonales y los progestágenos reduzcan la eficacia del acetato de ulipristal, por acción competitiva sobre el receptor de la progesterona. Por lo tanto, no se recomienda la administración simultánea de medicamentos que contengan progestágenos (ver secciones 4.4 y 4.6). Inhibidores de la isoenzima CYP3A4. Tras la administración de propionato de eritromicina (500 mg dos veces al día durante 9 días), que es un inhibidor moderado de la isoenzima CYP3A4, a mujeres sanas voluntarias, la concentración máxima (Cmax) y el área bajo la curva (AUC) del acetato de ulipristal se multiplicaron por 1,2 y por 2,9, respectivamente; el AUC del metabolito activo del acetato de ulipristal se multiplicó por 1,5, mientras que la Cmax del metabolito activo se redujo (x 0,52). Tras la administración de ketoconazol (400 mg una vez al día durante 7 días), que es un potente inhibidor de la isoenzima CYP3A4, a mujeres sanas voluntarias, la concentración máxima (Cmax) y el área bajo la curva (AUC) del acetato de ulipristal se multiplicaron por 2 y por 5,9, respectivamente; el AUC del metabolito activo del acetato de ulipristal se multiplicó por 2,4, mientras que la Cmax del metabolito activo se redujo (x 0,53). No se considera necesario realizar ningún ajuste de la dosis para la administración de acetato de ulipristal a pacientes que reciben, a la vez, tratamiento a base de inhibidores ligeros de la CYP3A4. No se recomienda coadministrar inhibidores moderados o potentes de la CYP3A4 y acetato de ulipristal (ver sección 4.4). Inductores de la isoenzima CYP3A4. Tras la administración de rifampicina (300 mg dos veces al día durante 9 días), que es un potente inductor de la isoenzima CYP3A4, a mujeres sanas voluntarias, la concentración máxima (Cmax) y el área bajo la curva (AUC) del acetato de ulipristal y de su metabolito activo se redujeron notablemente (en un 90% o más), y la semivida del acetato de ulipristal se redujo 2,2 veces, lo que se corresponde con una reducción aproximada equivalente a una división por 10 de la exposición al acetato de ulipristal. No se recomienda el uso simultáneo de acetato de ulipristal y de inductores potentes de la CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, fosfenitoína, fenobarbital, primidona, hipérico, efavirenz, nevirapina, uso prolongado de ritonavir) (ver sección 4.4). Medicamentos que afectan al pH gástrico. La administración de acetato de ulipristal (comprimido de 10 mg) junto con el inhibidor de la bomba de protones esomeprazol (20 mg diarios durante 6 días) dio lugar a una Cmax media aproximadamente un 65% inferior, un tmax diferido (de una mediana de 0,75 horas a 1,0 horas) y un AUC media un 13% mayor. No se espera que el efecto de los medicamentos que incrementan el pH gástrico sea clínicamente relevante en la administración diaria de comprimidos de acetato de ulipristal. Posibilidad de que el acetato de ulipristal afecte a otros medicamentos: Anticonceptivos hormonales. El acetato de ulipristal puede interferir con la acción de los medicamentos anticonceptivos hormonales (que contengan sólo progestágenos, dispositivos liberadores de progestágenos o anticonceptivos orales combinados) y de los progestágenos administrados por otros motivos. Por lo tanto, no se recomienda la administra- ción simultánea de medicamentos que contengan progestágenos (ver secciones 4.4 y 4.6). Durante los 12 días siguientes al cese del tratamiento con acetato de ulipristal, no deben tomarse medicamentos que contengan progestáge- nos. Sustratos de la glicoproteína P (GP-p). De la información obtenida de estudios in vitro se desprende que el acetato de ulipristal puede ser un inhibidor de la GP-p a concentraciones clínicamente relevantes en la pared gastrointestinal durante la absorción del fármaco. No se ha estudiado la administración simultánea de acetato de ulipristal y sustrato de la GP-p, de ahí que no pueda excluirse una interacción. De los resultados de estudios realizados in vivo se desprende que la administración de acetato de ulipristal (administrado en un solo comprimido de 10 mg) 1,5 horas antes de la administración de fexofenadina (60 mg), que es un sustrato de la GP p, no tiene efecto alguno sobre la farmacocinética de la fexofenadina. Por lo tanto, se recomienda que en la coadministración de acetato de ulipristal y sustratos de la GP-p (por ejemplo, dabigatrán etexilato, digoxina, fexofenadina) se deje pasar un tiempo mínimo de 1,5 horas. 4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia. Anticoncepción en mujeres. Es probable que el acetato de ulipristal interaccione adversamente con los medicamentos orales que contengan solo progestágenos, con los dispositivos liberadores de progestágenos o con anticonceptivos orales combinados; por ello, no se recomienda su uso concomitante. Aunque la mayoría de las mujeres que toman una dosis terapéutica de acetato de ulipristal desarrollan anovulación, se recomienda usar un método anticonceptivo no hormonal durante el tratamiento (ver secciones 4.4 y 4.5). Embarazo. El acetato de ulipristal está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3). No hay datos o éstos son limitados, relativos al uso de acetato de ulipristal en mujeres embarazadas. Aunque no se observaron efectos teratogénicos, los datos en animales son insuficientes en términos de toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Lactancia. Los datos toxicológicos disponibles en animales muestran que el acetato de ulipristal se excreta en la leche (para información detallada, ver sección 5.3). El acetato de ulipristal se excreta en la leche materna. No se ha estudiado su efecto en recién nacidos y lactantes, y no se puede excluir el riesgo. El acetato de ulipristal está contraindicado durante la lactancia (ver secciones 4.3 y 5.2). Fertilidad. Aunque la mayoría de las mujeres que toman una dosis terapéutica de acetato de ulipristal desarrollan anovulación, sin embargo, no se ha estudiado el nivel de fertilidad en mujeres que tomen varias dosis de acetato de ulipristal. 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Es posible que el acetato de ulipristal tenga una pequeña influencia sobre la capacidad para conducir o para utilizar máquinas, ya que se han observado mareos leves tras la toma de acetato de ulipristal. 4.8. Reacciones adversas. Resumen del perfil de seguridad. Se ha evaluado la seguridad del acetato de ulipristal en 1053 mujeres con miomas uterinos y tratadas con 5 mg o 10 mg de acetato de ulipristal en estudios de Fase III. El hallazgo más frecuente en los estudios clínicos fue amenorrea (79,2%), que se considera una consecuencia deseable para las pacientes (ver sección 4.4). La reacción adversa más frecuente consistió en sofocos. La inmensa mayoría de las reacciones adversas fueron leves o moderadas (95,0%), no hicieron necesario interrumpir el tratamiento con el medicamento (98,0%) y remitieron espontáneamente. Entre las 1053 mujeres mencionadas, se ha evaluado la seguridad de los períodos de tratamiento intermitentes repetidos (cada uno de ellos limitado a 3 meses) en 551 mujeres con miomas uterinos, tratadas con 5 ó 10 mg de acetato de ulipristal en dos estudios de fase III (incluidas 446 mujeres expuestas a cuatro períodos de tratamiento intermitentes, de las que 53 fueron expuestas a ocho períodos de tratamiento intermitentes); en dichos estudios se ha demostrado que el perfil de seguridad es similar al observado con un solo período de tratamiento. Tabla de reacciones adversas. En base a los datos agrupados de cuatro estudios de Fase III en pacientes con miomas uterinos y tratadas durante 3 meses, se han notificado las siguientes reacciones adversas. Las reacciones adversas enumeradas a continuación se clasifican en función de la frecuencia y de la clasificación de órganos y sistemas. Las reacciones adversas se presentan por orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencias. Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy frecuentes ( ≥ 1/10), frecuentes ( ≥ 1/100 a <1/10), poco frecuentes ( ≥ 1/1.000 a <1/100), raras ( ≥ 1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), y de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Muy frecuentes. Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Amenorrea, Engrosamiento del endometrio*. Frecuentes. Trastornos del sistema nervioso: Cefalea*. Trastornos del oído y del laberinto: Vértigo. Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal, Náuseas. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Acné. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Dolor musculoesquelético. Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Sofocos*. Dolor pélvico. Quistes ováricos*,Sensibilidad/dolor mamario. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Cansancio. Exploraciones complementarias: Aumento de peso. Poco frecuentes. Trastornos psiquiátricos: Ansiedad. Trastornos emocionales. Trastornos del sistema nervioso: Mareos. Trastornos gastrointestinales: Sequedad de boca. Estreñimiento. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Alopecia**. Piel seca. Hiperhidrosis. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Dolor de espalda. Trastornos renales y urinarios: Incontinencia urinaria. Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Hemorragias uterinas*. Metrorragia. Exudado genital. Malestar mamario. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Edema. Astenia. Exploraciones complementarias: Aumento de los niveles de colesterol en sangre. Aumento de los niveles de triglicéridos en sangre. Exploraciones complementarias: Aumento de los niveles de colesterol en sangre. Aumento de los niveles de triglicéridos en sangre. Raras. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Epistaxis. Trastornos gastrointestinales: Dispepsia. Flatulencia. Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Ruptura de quistes ováricos*. Inflamación mamaria. Al comparar períodos de tratamiento repetidos, se observó que la tasa de reacciones adversas global era más baja en los períodos de tratamiento subsiguientes que en el primer período de tratamiento, y que cada reacción adversa era menos frecuente, o bien, que permanecía dentro de la misma categoría de frecuencia (salvo por la dispepsia, que se clasificó como poco frecuente en el período 3 de tratamiento, con arreglo a su aparición en una paciente). Descripción de reacciones adversas seleccionadas. Engrosamiento del endometrio. En el 10 15% de las pacientes tratadas con acetato de ulipristal se observó engrosamiento del endometrio (> 16 mm, observados mediante ultrasonidos o IRM al final del tratamiento) finalizado el primer período de tratamiento de 3 meses de duración. En períodos de tratamiento subsiguientes, se observó engrosamiento del endometrio, pero con una frecuencia menor (4,9% y 3,5% de las pacientes finalizado el segundo y cuarto períodos de tratamiento, respectivamente). El engrosamiento del endometrio desaparece cuando se cesa el tratamiento y vuelven los ciclos menstruales. Además, los cambios reversibles del endometrio se denominan PAEC (por sus siglas en inglés) y difieren de la hiperplasia endometrial. Si se envían especímenes de histerectomía o de biopsia endometrial para su estudio histológico, se debe advertir al patólogo de que la paciente ha tomado acetato de ulipristal (ver secciones 4.4 y 5.1). * ver sección "Descripción de reacciones adversas seleccionadas". ** El término textual “pérdida ligera de pelo” fue adscrito al término “alopecia”. Sofocos. El 8,1% de las pacientes notificaron sofocos, pero en otros estudios este porcentaje varió. En el estudio controlado por comparador activo que se llevó a cabo, los porcentajes fueron del 24% (10,5% de sofocos moderados o graves) en las pacientes tratadas con acetato de ulipristal, y del 60,4% (39,6% de sofocos moderados o graves) en las pacientes tratadas con leuprorelina. En otro estudio, controlado por placebo, el porcentaje de sofocos fue del 1,0% con acetato de ulipristal y del 0% con el placebo. En el primer período de tratamiento de 3 meses de duración de los dos estudios clínicos a largo plazo de Fase III, el porcentaje de sofocos con el acetato de ulipristal fue del 5,3% y del 5,8%, respectivamente. Cefalea. El 5,8% de las pacientes notificaron cefalea leve o moderada. Quistes ováricos. Se observaron quistes ováricos funcionales durante y después del tratamiento en el 1,0% de las pacientes; en la mayoría de los casos, dichos quistes desaparecieron espontáneamente en el plazo de unas cuantas semanas. Hemorragias uterinas. Las pacientes que tienen hemorragias menstruales abundantes a causa de los miomas uterinos presentan el riesgo de sufrir hemorragias excesivas que pueden hacer necesario intervenir quirúrgicamente. Se han notificado algunos casos durante el tratamiento con acetato de ulipristal o en los 2-3 meses posteriores al cese del tratamiento con acetato de ulipristal. Notificación de sospechas de reacciones adversas. Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamen- to. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es. 4.9. Sobredosis. La experiencia de sobredosis por acetato de ulipristal es limitada. Se han administrado dosis únicas de hasta 200 mg y dosis diarias de 50 mg durante 10 días consecutivos a un pequeño número de pacientes, sin que se hayan notificado reacciones adversas intensas o graves. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. Ver ficha técnica completa. 6. DATOS FARMACÉUTICOS. 6.1. Lista de excipientes. Celulosa microcristalina. Manitol. Croscarmelosa sódica. Talco. Estearato de magnesio. 6.2 Incompatibilidades. No procede. 6.3. Período de validez. 3 años. 6.4. Precauciones especiales de conservación. Conservar los blísters en el embalaje exterior para protegerlos de la luz. 6.5 Naturaleza y contenido del envase. Blíster de Al/PVC/PE/PVDC o de Al/PVC/PVDC. Envase de 28, 30 y 84 comprimidos. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6. Precauciones especiales de eliminación. Ninguna especial. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. Gedeon Richter Plc. Gyömr ő i út 19-21. 1103 Budapest. Hungría. REPRESENTANTE LOCAL. Gedeon Richter Ibérica, S.A. C. Sabino de Arana, nº 28, 4º 2ª, 08028 Barcelona, Tfno.: +34 93 2034300. 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN . EU/1/12/750/001, EU/1/12/750/002, EU/1/12/750/003, EU/1/12/750/004, EU/1/12/750/005. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Fecha de la primera autorización: 23 de febrero de 2012. Fecha de la última renovación: 14 de noviembre de 2016. 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO. 14/11/2016. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu . 11. Medicamento sujeto a Prescripción Médica PVP (IVA): Esmya 5 mg, 28 comprimidos de acetato de ulipristal: 169,43 € [CN:700644.2]. Financiado por el Sistema Nacional de Salud. Medicamento perteneciente a un grupo ATC de aportación reducida.