IM MÉDICO #21

clasificadas por órganos y frecuencia. Las frecuencias se han definido de la siguiente forma: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las frecuencias se han identificado a partir de los datos de ensayos clínicos. No se tuvo en cuenta la incidencia en el grupo placebo. Descripción de algunas de las reacciones adversas Se han comunicado las reacciones adversas farmacológicas de un tratamiento con un agonista β 2 , tales como temblor, palpitaciones y cefalea, pero tienden a ser transitorias y a disminuir con el tratamiento regular. Al igual que con otros tratamientos de administración por vía inhalatoria, puede aparecer broncoespasmo paradójico, con un aumento inmediato de las sibilancias y la dificultad para respirar tras la administración. El broncoespasmo paradójico responde a broncodilatadores de acción rápida y debe tratarse inmediatamente. Debe interrumpirse inmediatamente la administración de Salmeterol/Fluticasona Kern Pharma suspensión para inhalación en envase a presión, examinar al paciente e instituir una terapia alternativa si fuera necesario. Debido al componente propionato de fluticasona, algunos pacientes pueden padecer ronquera y candidiasis (afta) en boca y garganta. Tanto la ronquera como la incidencia de candidiasis pueden aliviarse aclarándose la bocacon agua y/o cepillándose los dientes tras utilizar este producto. La candidiasis sintomática puede tratarse mediante una terapia antifúngica tópica mientras se continúa el tratamiento con Salmeterol/Fluticasona Kern Pharma. Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es. 4.9 Sobredosis No se dispone de datos procedentes de ensayos clínicos relativos a la sobredosis con Salmeterol/Fluticasona Kern Pharma; no obstante, a continuación se facilitan datos acerca de la sobredosis con ambos fármacos: Los signos y síntomas de una sobredosis con salmeterol son mareos, aumento de la presión arterial sistólica, temblor, cefalea, y taquicardia. Si el tratamiento con Salmeterol/Fluticasona Kern Pharma ha de interrumpirse debido a una sobredosis del componente agonista β , debe considerarse la administración de un tratamiento esteroideo de sustitución adecuado. También puede aparecer hipocaliemia y, por ello, se deben monitorizar los niveles de potasio sérico. Se debe considerar la reposición de potasio. Aguda: La inhalación de forma aguda de dosis de propionato de fluticasona, superiores a las recomendadas, puede conducir a una supresión temporal de la función suprarrenal. Esto no hace necesario tomar ninguna acción de emergencia ya que la función suprarrenal se recupera en algunos días, como se comprueba en las determinaciones de cortisol en plasma. Sobredosificación crónica de propionato de fluticasona inhalado: Se debe monitorizar la reserva suprarrenal y puede ser necesario un tratamiento con corticosteroides sistémicos. Cuando se estabilice, el tratamiento debe continuarse con un corticosteroide inhalado a la dosis recomendada. Consulte la sección 4.4: riesgo de supresión suprarrenal. En casos de sobredosificación aguda y crónica de propionato de fluticasona, se debe continuar la terapia con Salmeterol/Fluticasona Kern Pharma con una posología adecuada para el control de los síntomas. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS Grupo Farmacoterapéutico: Adrenérgicos en combinación con corticosteroides u otros medicamentos, excluyendo anticolinérgicos. Código ATC: R03AK06 Mecanismo de acción Salmeterol/Fluticasona Kern Pharma contiene salmeterol y propionato de fluticasona que tienen diferentes mecanismos de acción. A continuación se exponen los respectivos mecanismos de acción de ambos fármacos: Salmeterol: Salmeterol es un agonista selectivo de acción prolongada (12 horas) de los receptores β 2 adrenérgicos, con una cadena lateral larga que se une a la zona externa del receptor. Salmeterol da lugar a una broncodilatación más prolongada, que dura por lo menos 12 horas, en comparación con las dosis recomendadas para los agonistas de los receptores β 2 adrenérgicos convencionales de duración de acción corta. Propionato de fluticasona: El propionato de fluticasona administrado por vía inhalatoria a las dosis recomendadas tiene una acción antiinflamatoria glucocorticoidea a nivel pulmonar que se traduce en una reducción de los síntomas y de las exacerbaciones del asma, con menos reacciones adversas que cuando los corticosteroides se administran por vía sistémica. Eficacia clínica y seguridad Ensayos clínicos con salmeterol y fluticasona en Asma Se ha realizado un estudio de 12 meses de duración ( GOAL – “Gaining Optimal Asthma ControL” ), en 3.416 pacientes adultos y adolescentes con asma persistente, en el que se ha comparado la eficacia y seguridad de salmeterol y fluticasona frente a corticosteroides inhalados en monoterapia (propionato de fluticasona) para determinar si los niveles predefinidos de control del asma eran alcanzables. Se fue aumentando el tratamiento cada 12 semanas hasta alcanzar un “control total”** o la dosis máxima de fármaco. El estudio GOAL mostró que había más pacientes tratados con salmeterol y fluticasona que alcanzaban un control del asma que pacientes tratados con corticoides inhalados (CI) en monoterapia y este control se alcanzó a dosis más bajas de corticoides. *Se alcanzó un “buen control” del asma y de manera más rápida con salmeterol y fluticasona que con los corticosteroides inhalados en monoterapia. El tiempo de tratamiento en el que el 50% de los pacientes alcanzaron su primera semana de “buen control” fue de 16 días para el grupo tratado con salmeterol y fluticasona comparado con 37 días para el grupo en tratamiento con corticosteroides inhalados en monoterapia. En el subconjunto de pacientes con asma que no habían sido tratados con esteroides previamente, el tiempo en el que se alcanzó su semana de “buen control” fue de 16 días en el grupo tratado con salmeterol y fluticasona comparado con 23 días en el grupo tratado con corticosteroides inhalados en monoterapia. Los resultados generales del estudio mostraron: Los resultados de este estudio sugieren que 50/100 microgramos de salmeterol y fluticasona dos veces al día puede ser utilizado como terapia inicial de mantenimiento en pacientes con asma persistente moderado en los que se considere esencial alcanzar el control del asma rápidamente (ver sección 4.2). Se ha realizado un estudio doble ciego, randomizado, de grupos paralelos, de 318 pacientes con asma persistente, de edad igual o superior a 18 años, para evaluar la seguridad y tolerabilidad de la administración de dos inhalaciones dos veces al día (dosis dobles) de salmeterol y fluticasona durante dos semanas. Este estudio mostró que al doblar las dosis de cada concentración de salmeterol y fluticasona durante un máximo de 14 días se observa un pequeño aumento de acontecimientos adversos relacionados con el β agonista [temblor: 1 paciente (1%) vs 0 pacientes; palpitaciones: 6(3%) vs 1(<1%); calambres musculares: 6(3%) vs 1(<1%)] y una incidencia similar de acontecimientos adversos relacionados con el corticosteroide inhalado [ej., candidiasis oral: 6(6%) vs 16(8%), ronquera: 2(2%) vs 4(2%)] cuando se compara con la pauta posológica habitual de una inhalación dos veces al día. Este pequeño aumento de acontecimientos adversos relacionados con el β agonista debe tenerse en cuenta si se considera doblar la dosis de salmeterol y fluticasona en pacientes adultos que requieran terapia adicional con corticoides inhalados a corto plazo (hasta 14 días). “Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial” (SMART) El estudio SMART es un estudio multi-céntrico, randomizado, doble ciego, controlado con placebo en grupos paralelos, de 28 semanas de duración, realizado en EEUU, en el que se trataron aleatoriamente 13.176 pacientes con salmeterol (50 microgramos dos veces al día) y 13.179 pacientes con placebo, además de recibir su tratamiento habitual para el asma. Los pacientes fueron incluidos en el ensayo si tenían al menos 12 años, asma, y si actualmente estaban usando medicación para el asma (pero no LABAs). Se recogieron los datos del uso basal de corticosteroides inhalados en el momento de comenzar el estudio, aunque no era necesario para el mismo . El criterio de eficacia primario en el estudio SMART fue la determinación, de forma combinada, del número de muertes relacionadas con problemas respiratorios y de acontecimientos respiratorios con riesgo para la vida . 5.2 Propiedades farmacocinéticas Cuando salmeterol y propionato de fluticasona se administraron en combinación por vía inhalatoria, la farmacocinética de cada componente fue similar a la observada cuando los fármacos se administraron por separado. Por consiguiente, en lo que respecta a farmacocinética, cada componente puede considerarse separadamente. Salmeterol: Salmeterol actúa localmente en el pulmón, por lo que los niveles plasmáticos no son predictivos del efecto terapéutico.Además, se dispone solo de datos limitados sobre la farmacocinética de salmeterol, a causa de la dificultad técnica de la determinación del fármaco en plasma, debido a las bajas concentraciones plasmáticas a dosis terapéuticas (aproximadamente 200 picogramos/mL o menos) alcanzadas tras la inhalación. Propionato de fluticasona: La biodisponibilidad absoluta de una dosis única del propionato de fluticasona inhalado en sujetos sanos varía aproximadamente entre un 5 y un11% de la dosis nominal, dependiendo del dispositivo para inhalación utilizado. Se ha observado un menor grado de exposición sistémica al propionato de fluticasona inhalado, en pacientes con asma. La absorción sistémica tiene lugar principalmente a través de los pulmones, siendo inicialmente rápida y posteriormente prolongada. El resto de la dosis inhalada puede ingerirse, contribuyendo mínimamente sin embargo a la exposición sistémica, debido a la baja solubilidad acuosa y a un metabolismo pre-sistémico, dando como resultado una disponibilidad por vía oral de menos del 1%. Hay un aumento lineal en la exposición sistémica con el aumento de la dosis inhalada. La disposición del propionato de fluticasona se caracteriza por un aclaramiento plasmático elevado (1.150 mL/min), un gran volumen de distribución en el estado de equilibrio (aproximadamente 300 l) y una semivida terminal de aproximadamente 8 horas. La unión a proteínas plasmáticas es del 91%. El propionato de fluticasona se elimina muy rápidamente de la circulación sistémica. La vía principal es la metabolización, por la enzima CYP3A4 del citocromo P450, a un metabolito carboxílico inactivo. Se han hallado también en las heces otros metabolitos no identificados. El aclaramiento renal del propionato de fluticasona es insignificante. Menos del 5% de la dosis se excreta en orina, principalmente en forma de metabolitos. La parte principal de la dosis se excreta en heces como metabolitos y fármaco inalterado. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad El único aspecto importante acerca de la seguridad del uso en humanos procedente de los estudios realizados con animales con salmeterol y propionato de fluticasona administrados por separado,fue la aparición de efectos atribuidos a acciones farmacológicas exageradas. En los estudios de reproducción con animales, los glucocorticosteroides han demostrado inducir malformaciones (paladar hendido, malformaciones esqueléticas). Sin embargo, estos resultados experimentales en animales no parecen ser relevantes para humanos a las dosis recomendadas. Los estudios realizados en animales con salmeterol han mostrado la aparición de toxicidad embriofetal solamente con niveles de exposición elevados. Tras la administración conjunta, se hallaron mayores incidencias de transposición de la arteria umbilical y de osificación incompleta del hueso occipital en ratas que recibieron dosis asociadas a anormalidades conocidas inducidas por glucocorticoides. Se ha demostrado que el propelente sin CFC, norflurano, carece de efecto tóxico a concentraciones de vapor muy elevadas, que superan ampliamente las concentraciones a las que probablemente estén expuestos los pacientes, en un amplio rango de especies animales expuestos a diario durante periodos de dos años. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 LISTA DE EXCIPIENTES Propelente: norflurano (HFA 134a). 6.2 Incompatibilidades No aplicable. 6.3 Periodo de validez 2 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 30ºC. El cartucho contiene un líquido a presión. No exponer a temperaturas superiores a 50ºC, proteger de la luz solar directa. No perforar o quemar el cartucho aun cuando esté vacío. Como en el caso de la mayoría de los medicamentos administrados por vía inhalatoria en cartuchos presurizados, puede disminuir el efecto terapéutico si el cartucho se enfría. 6.5 Naturaleza y contenido del envase Cartucho de aluminio provisto de una válvula dosificadora adecuada y aplicador de polipropileno, provisto de una tapa protectora con un indicador de dosis situado en una bolsa sellada que contiene un desecante. Cada cartucho contiene 120 dosis. 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN KERN PHARMA, S.L. Venus, 72 - Pol. Ind. Colón II 08228 Terrassa - Barcelona España 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN SALMETEROL/FLUTICASONA KERN PHARMA 25 MICROGRAMOS/125 MICROGRAMOS/ INHALACIÓN, SUSPENSIÓN PARA INHALACIÓN EN ENVASE A PRESIÓN, Nº REG.: 81.181 Salmeterol/Fluticasona Kern Pharma 25 microgramos/250 microgramos/inhalación, suspensión para inhalación en envase a presión, nº reg.: 81.182 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN AGOSTO 2016 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO MARZO 2017. Clasificación de órganos Reacciones adversas Frecuencia Infecciones e infestaciones Candidiasis en la boca y garganta Neumonía Bronquitis Frecuentes Frecuentes 1,3 Frecuentes 1,3 Trastornos del sistema inmunológico Reacciones de hipersensibilidad con las siguientes manifestaciones: Reacciones de hipersensibilidad cutánea Poco frecuentes Angioedema (principalmente edema facial y orofaríngeo) Síntomas respiratorios (disnea) Síntomas respiratorios (broncoespasmo) Reacciones anafilácticas incluyendo shock anafiláctico Raras Poco frecuentes Raras Raras Trastornos endocrinos Síndrome de Cushing, aspecto cushingoide, supresión suprarrenal, retraso en el crecimiento de niños y adolescentes, disminución de la densidad mineral del hueso Raras 4 Trastornos del metabolismo y de la nutrición Hipocaliemia Hiperglucemia Frecuentes 3 Poco frecuentes 4 Trastornos psiquiátricos Ansiedad Trastornos del sueño Cambios en el comportamiento, incluidos hiperactividad psicomotora e irritabilidad (predominantemente en niños) Depresión, agresividad (predominantemente en niños) Poco frecuentes Poco frecuentes Raras Frecuencia no conocida Trastornos del sistema nervioso Cefalea Temblor Muy frecuentes 1 Poco frecuentes Trastornos oculares Cataratas Glaucoma Poco frecuentes Raras 4 Trastornos cardiacos Palpitaciones Taquicardia Arritmias cardíacas (incluyendo, taquicardia supraventricular y extrasístoles) Fibrilación auricular Angina de pecho Poco frecuentes Poco frecuentes Raras Poco frecuentes Poco frecuentes Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Nasofaringitis Irritación de garganta Ronquera/disfonía Sinusitis Broncoespasmo paradójico Muy frecuentes 2,3 Frecuentes Frecuentes Frecuentes 1,3 Raras 4 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Contusiones Frecuentes 1,3 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Calambres musculares Fracturas traumáticas Artralgia Mialgia Frecuentes Frecuentes 1,3 Frecuentes Frecuentes 1. Notificado frecuentemente con placebo 2. Notificado muy frecuentemente con placebo 3. Notificado durante un estudio de EPOC de 3 años 4. Ver sección 4.4. Porcentaje de pacientes que alcanzan Buen Control* (BC) o Control Total** (CT) del asma durante los 12 meses de duración del estudio Tratamiento previo al estudio salmeterol y fluticasona Propionato de fluticasona BC CT BC CT No CI (solo agonistas β adrenérgicos de corta duración) 78% 50% 70% 40% Dosis bajas de CI (≤ 500 microgramos de dipropionato de beclometasona/día o equivalente) 75% 44% 60% 28% Dosis medias de CI (>500 a 1.000 microgramos de dipropionato de beclometasona/día o equivalente) 62% 29% 47% 16% Resultados conjuntos en los 3 niveles de tratamiento 71% 41% 59% 28% * “Buen control” del asma: síntomas ocasionales , o utilización de agonistas β 2 de corta duración de acción, o menos del 80% de la función pulmonar predicha, sin despertares nocturnos, ni exacerbaciones ni efectos adversos que obliguen a modificar el tratamiento. ** “Control total” del asma: ausencia de síntomas, sin necesidad de utilizar agonistas β 2 de corta duración de acción, función pulmonar igual o superior al 80% de la predicha, sin despertares nocturnos, ni exacerbaciones ni efectos adversos que obliguen a modificar el tratamiento.