IM MÉDICO #27

im MÉDICO | 27 33 L a doctora Laura Rosiñol afirma que “las GMs pueden ser asíntomáticas, como es el caso de la gammapatía monclo- nal de signifcado incierto (GMSI), o bien sintomáticas, como la amiloidosis y el MM ”. La GMSI es una alteración relativamente frecuente, ocurriendo en hasta un 5% de las personas mayores de 70 años, si bien la mayoría de estos pacientes nunca acaba desarrollando MM o amiloidosis. Sin embargo, la GMSI puede progresar y pasar a convertirse en MM quiescente (MMq), carac- terizado por unamayor masa tumoral y carga de la enfermedad. “ Todos los pacientes que desarrollanMMqacabarándesarrollando MM sintomático ”, sentencia Rosiñol. “ Aunque la amiloidosis es una entidad clínica sintomática y di- ferente del MM, su tratamiento es similar al de éste ”, prosigue la investigadora,“ utilizándoseel trasplanteautólogodecélulasmadre hematopoyéticas (autotrasplante) y los mismos fármacos, si bien en regímenes diferentes ”. En ambas patologías el autotrasplante es el tratamiento de elección en pacientes menores de 65 años. “ No obstante, los pacientes más jóvenes en los que la deposición amiloide ya ha causado daño en órganos importantes, como el riñón, corazón o hígado, la posibilidad de autotrasplante quedaría excluida, debido al elevado riesgo que éste conlleva ”. A pesar de las ventajas que ofrece, “ el autotrasplante no cura ni la amiloidosis ni elMM” . LaDra. Rosiñol puntualiza que “sóloentre el 1y el 2%de los pacientes conMMautotransplantados experimentanunacuración operativa ”, definida como ausencia de relapso en los siguientes 10 años. “ La proporción de curaciones operativas en pacientes que sólo reciben tratamiento farmacológico desciende a una de cada 1000. Incluso los pacientes con curación operativa acaban sufrien- do relapso en etapas posteriores ”. Para explicar la dificultad en la erradicación de la enfermedad, la investigadora hipotetiza que el sistema inmunitario mantiene durante un tiempo el control sobre las células tumorales delmielomaque consiguen sobrevivir a la quimioterapia y/o a la radiación previa al autotrasplante.“ Sin embargo, enalgúnmomentoéstas consiguenescaparaestecontrol, reproduciendo la enfermedad ”. Alteraciones inmunológicas y citogenéticas “ Enel ámbitode lapatogénesisdelMMsiguenexistiendograndes in- terrogantes ”, afirma Rosiñol.“ Adiferenciadealgunos tiposde leuce- miaque se asocianaunamutación específica, la cual desencadena laenfermedad, enelMMhay implicadosdiferentesalteraciones, tan- to a nivel inmunológico como citogenético, pero se desconoce cuál es el factor oncogénico inicial que determina la monoclonalidad ”. Tampoco se conocen los factores inmunológicos que permiten la transición de GM asintomática a MM.“ El conocimiento de estos factores será clavepara el desarrollode fármacos quepuedan curar la enfermedad ”, asegura. Tratamientos Hasta hace dos décadas el tratamiento farmacológico del MM en la UDTMMA se basaba en la quimioterapia con agentes alquilantes, compuestos químicos que se unen de forma cova- lente a los ácidos nucleicos e impiden la replicación celular. Sin embargo,“ en los últimos años el espectro de opciones terapéuticas sehavistoconsiderablementeampliadoconel advenimientode los inmunomoduladores (talidomida, lenalidomida y pomalidomida), los inhibidores del proteasoma (bortezomib y carfilzomib) y los anticuerpos monoclonales (daratumumab)” . La doctora Rosiñol afirma que estos nuevos tratamientos “ han permitido mejorar significativamente la prognosis de los pacientes que debutan en la enfermedad, con respuestasdeentreel 40yel 50%al tratamientode primera línea ”. Aunque existe poca controversia acerca de cuáles deben ser los componentes de éste, “ sigue faltando consenso acercadecuáleslacombinaciónysecuenciaóptimadelosdiferentes fármacos en el relapso ”. A pesar de ello, “ la disponibilidad de estas nuevascombinacionespermitealcanzartasasderespuestasimilares a las obtenidas en primera línea ”. Así lo demuestran los ensayos con participación de la UDTMMA iniciados en el año 2005, en los que una importante proporción de los pacientes siguen actual- mente vivos. “ Este nivel de supervivencia era poco frecuente hace tan sólo unos años y supone un salto importante en la eficacia de las terapias ” asevera Rosiñol. Además, “ los pacientes que recaen disponenhoy de una batería de tratamientosmuy superior a la que existía con anterioridad” . Ensayos clínicos A través de la unidad de ensayos clínicos del Hospital Clínico de Barcelona, la UDTMMA ha tomado parte en diversos estudios dirigidos a evaluar la eficacia y seguridad de nuevos tratamiento en el MM. Cabe destacar su participación en todos los ensayos de desarrollo clínico que condujeron a la autorización de las terapias de combinación de carfilzomib y bortezomib con lena- lidomida, así como en los ensayos de fase III CASTOR y POLLUX de evaluaciónde daratumumab.“ Estos ensayos demostraronque, en pacientes con al menos un tratamiento previo, la adición de daratumumab a las combinaciones formadas por lenalidomida y dexametasonaobortezomibydexametasonaofrecebeneficioenel relapso ”. Rosiñol afirma que“ los resultados de ambos ensayos han tenidoun importante impactoen lagestióndelMMyhanconducido a laautorizaciónde estanueva terapiapor partede las autoridades sanitarias ”. La UDTMMA también ha participado en el estudio de fase III ALCIONE, condaratumumaby la combinación formadapor melfalán, prednisona y bortezomib en primera línea. Asimismo, los investigadores estánactualmenteparticipandoenensayos de fase II para tratar el relapso conel anticuerpo anti-BCMA, filanesib ymelfeflén,“ unagentealquilantequepresentamayor penetración celular que el melfalán, por ser más lipofílico ”, puntualiza Rosiñol. La doctora también destaca la actividad de la Fundación PETHE- MA, la cual acoge todos los grandes estudios hematológicos realizados en España y que incluye al Grupo Español deMieloma (GEM). “ El GEM es un grupo cooperativo de reconocido prestigio a nivel europeoymundial ”. Bajo el liderazgo del doctor JoanBladé , jefe de la Unidad deMieloma , el GEM ha llevado a cabo múltiples estudios de impacto clínico, como el estudio de fase III GEM-05, cuyos resultados contribuyeron de manera decisiva a la autori- zación de la combinación formada por bortezomib, talidomida y dexametasona como tratamiento de inducción pre-trasplante en pacientes menores de 65 años. Otro gran estudio de fase III liderado por la UDTMMA ha sido la evaluación de bortezomib, lenalidomida y dexametasona en el MM, “una combinación que