IM MÉDICO #27

im MÉDICO | 27 40 ONCO-HEMATOLOGÍA do, esto es, el tumoral, evitando así la activación fortuita de los CAR-T por el tejido sano. También han sido desarrollados recep- tores quiméricos provistos de moléculas adaptadoras mediante las cuales es posible tanto controlar como dirigir la activación de los CAR-T. Además de representar unamejora en la seguridad, los adaptadores pueden ser intercambiados para redirigir la función de los CAR-T hacia un antígeno tumoral diferente. De estemodo el paciente podría recibir un único clon de CAR-T dirigido a los diferentes subtipos de células tumorales que pueda presentar, lo que acabaría con la necesidad de diseñar un clon CAR-T para cada diana tumoral. Selección de los mejores candidatos ce- lulares En 2016 se descubrió que una subpoblación de linfocitos T es un candidato ideal para generar CAR-T que ofrezcan respuestas que puedendurar años conmenor cantidadde células. Esta sub- población está formada por un tipo de linfocitos T de memoria (Tm) y se caracteriza por expandirse en gran número una vez infundidaenel paciente, permaneciendoactivapor periodosmuy prolongados. Además, el uso de Tm reduce el riesgo de CRSs, un efecto adverso que sigue siendo serio a pesar de los avances en su tratamiento. En un grupo de pacientes con ALL a los que les quedaban pocos meses de vida, el uso de CAR-T basados en Tm eliminó los síntomas de la enfermedad en el 94%, siendo la tasa de respuesta enpacientes con otros cánceres hematológicos del 80%. Aunque la escasez de este tipode linfocitos en la circulación originalmentedificultóel aprovechamientogeneralizadode esta estrategia, posteriormente sedesarrollóunamodificaciónbasada en la adiciónde una secuencia codificantepara la interleucina-15 enCAR-Tgenerados sinpre-selección. Una vez sintetizadapor los CAR-T, la IL-15 queda unida a la membrana y vehiculiza su señal a través de la vía controlada por el factor de transcripción STAT5, potenciando así la persistencia de estas células en el organismo y sin que ello resulte en crecimiento autónomo o proliferación maligna. La efectividad in vivo de los CAR-T generados con esta modificación frente a células leucémicas CD19+ ha sido demos- trada en un estudio el cual también reportó la mayor capacidad de renovacióndeeste tipodeCAR-T. Otro recienteestudioencán- ceres hematológicos ha reportadoque infundir simultáneamente CAR-T derivados de linfocitos T CD4+ y CD8+ es más eficaz que la infusión secuencial. La infusión única se asoció a una elevada tasa de respuesta completa en adultos con ALL, CLL resistente a ibrutininb y linfoma de no-Hodgkin. De este y otros estudios se desprende que la dosis celular, la carga de la enfermedad, la posible respuesta inmunitaria al receptor quimérico y el régimen de linfodepleción son factores que afectan la respuesta y la toxi- cidad del tratamiento con CAR-T. Tumores sólidos La eficaciade los CAR-T en los tumores sólidos ha sido tradicional- mente inferior a la observada en cánceres hematológicos. Desde el año 2015 están siendo estudiadas nuevas estrategias para mejorar la precisión y seguridad de esta terapia en este tipo de tumores. Unode los enfoquesmás prometedores ha sido la inclu- sióndel fragmentoextracelular de lamoléculaPD-1, enasociación conel dominiode activacióndeCD28. La concexiónentre ambos dominios resulta en que la interacción entre PD-1 y su ligando en la célula tumoral, PD-L1, se convierta en una potente señal de activación, unefectoopuestoa la inmunosupresiónnormalmente mediada por PD-L1. En combinación con agentes anti-PD1/PD- L1, como pembrolizumab, esta segunda generación de CAR-T ha demostrado mayor efectividad en modelos preclínicos de tumores sólidos que los de primera generación. La selección de linfocitosT dememoria como sustrato en la generacióndeCAR-T también ha suscitado expectativas en el tratamiento del glio- blastoma, uno de los cánceres cerebrales más mortales. Aunque los éxitos clínicos en esta indicación todavía son anecdóticos, la inyección intracraneal de CAR-T dirigidos contra una de las cade- nas polipeptídcas de la IL-13, altamente expresada en este tipo de tumor, resultó en la regresión del tumor y de la metástasis en la médula espinal en un paciente. La terapia mostró ser segura, sin que se observaran efectos adversos de grado 3 o superior. Un reciente ensayode fase Ib enpacientes conmetástasis hepáticas irresecables ha demostrado estabilización de la enfermedad en el 50%de los pacientes tratados mediante infusión por la arteria hepática de una combinacióndosis baja de IL-2,y CAR-T dirigidos al antígeno carcinoembriónico, seguida de radioterapia interna selectiva a las dos semanas. En una pequeña proporción de los pacientes que respondieron seobservó regresión tumoral incluso en localizaciones distintas del lugar donde había sido aplicado el tratamiento, como el hueso o los pulmones. + Los adaptadores moleculares pueden redirigir la función de los CAR-T hacia un antígeno tumoral diferente La adición de una secuencia codificante para la interleucina-15 potencia la persistencia de los CAR-T en el organismo