IM MÉDICO #28

nistración concomitante de ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo un efecto significativo sobre la biodisponibilidad de warfarina y el tiempo de protrombina en un estudio en doce varones adultos sanos. Sin embargo, se han recibido notificaciones después de la comercialización de aumento del cociente internacional normalizado (INR) en pacientes que tomaron ezetimiba con warfarina o fluindiona. Si se añade Twicor a warfarina, a otro anticoa- gulante cumarínico, o a fluindiona, el INR debe ser vigilado apropiadamente (ver sección 4.4). Anticonceptivos orales/terapia hormonal sustitutiva (THS): laadministraciónconjuntade rosuvastatinayunanticonceptivooraloriginóun incrementodelAUCdeetinilestradiolynorgestreldel26%y34%, respectivamente. Deben tenerse en cuenta estos aumentos de los niveles plasmáticos a la hora de establecer la dosis del anticonceptivo oral. No hay datos farmacocinéticos disponibles de pacientes con tratamiento concomitante de rosuvastatina y THS y, por lo tanto, no se puede descartar un efecto similar. Sin embargo, durante los ensayos clínicos, esta combinación fue empleada ampliamente por mujeres y fue bien tolerada. En estudios de interacción clínica, ezetimiba no tuvo efecto sobre la farmacocinética de anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel). Colestiramina: La administración simultánea de colestiramina redujo el valor medio del área bajo la curva (AUC) de ezetimiba total (ezetimiba + ezetimiba glucurónido) aproximadamente un 55 %. Es posible que el incremento en la reducción del colesterol-lipoproteína de baja densidad (C-LDL) que se produciría al añadir ezetimiba a colestiramina, disminuya como consecuencia de esta interacción (ver sección 4.2). Estatinas: No se observaron interacciones far- macocinéticas clínicamente importantes cuando ezetimiba se administró junto con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina. Otros medicamentos: De acuerdo a los resultados de estudios específicos de interacción no se esperan interacciones importantes entre rosuvastatina y digoxina. En estudios de interacción clínica, ezetimiba no tuvo efecto sobre la farmacocinética de dapsona, dextrometorfano, digoxina, glipizida, tolbutamida o midazolam en su administración concomitante. Cimetidina no afectó la biodisponibilidad de ezetimiba cuando se administraron concomitantemente. Interacciones que precisan ajustes posológicos de la rosuvastatina (ver también tabla debajo): Cuando sea necesario administrar rosuvastatina conjuntamente con otros medicamentos conocidos por aumentar la exposición a la rosuvastatina, debe ajustarse la dosis. Empezar con una dosis de 5 mg de rosuvastatina una vez al día si el aumento esperado de la exposición (AUC) es de aproximadamente el doble o más. La dosis máxima diaria se ajustará de modo que no sea probable que la exposición prevista a la rosuvastatina sea mayor que la de una dosis diaria de 40 mg de rosuvastatina tomada sin medicamentos que interaccionen, por ejemplo, una dosis de 20 mg de rosuvastatina con gemfibrozilo (aumento de 1,9 veces) y una dosis de 10 mg de rosuvastatina en combinación con atazanavir/ritonavir (aumento de 3,1 veces). Tabla 1. La combinación no es adecua- da para la terapia inicial. El tratamiento inicial o el ajuste de la dosis, si es necesario, sólo debe realizarse con los monocomponentes y, después de establecer las dosis adecuadas, es posible el cambio a la combinación a dosis fija de la resistencia adecuada. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia. Twicor está contraindicado durante el embarazo y la lactancia. Las mujeres en edad fértil deben emplear medidas anticonceptivas adecuadas. Embara- zo. Rosuvastatina : Debido a que el colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol son esenciales para el desarrollo del feto, el riesgo po- tencial de la inhibición de la HMG-CoA reductasa sobrepasa las ventajas del tratamiento durante el embarazo. Los estudios en animales proporcionan una evidencia limitada de la toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con Twicor, debe inter- rumpirse el tratamiento inmediatamente. Ezetimiba : No se dispone de datos clínicos sobre el uso de ezetimiba durante el embarazo. Los estudios en animalessobreelusodeezetimibaenmonoterapianohandemostradoefectos lesivosdirectoso indirectossobreelembarazo,eldesarrolloembrio-fe- tal, el nacimiento o el desarrollo posnatal (ver sección 5.3). Lactancia. Rosuvastatina: La rosuvastatina se excreta en la leche de ratas. No existen datos respecto a la excreción en la leche humana (ver sección 4.3). Ezetimiba : Los estudios en ratas han demostrado que ezetimiba se excreta en la leche materna. Se desconoce si ezetimiba se elimina en la leche materna. Fertilidad. No hay ensayos clínicos disponibles sobre los efectos de ezetimiba sobre la fertilidad en humanos. Ezetimiba no tuvo efecto sobre la fertilidad de ratas macho y hembra (ver sección 5.3). 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La influencia de Twicor sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. No se han llevado a cabo estudios para determinar el efecto de rosuvastatina y/o ezetimiba sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas. Sin embargo, cuando se conduzcan vehículos o se utilice maquinaria, debe tenerse en cuenta la posibilidad de mareos durante el tratamiento. 4.8 Reacciones ad- versas. Resumen del perfil de seguridad. Las reacciones adversas observadas con rosuvastatina son generalmente de carácter leve y transitorio. En ensayos clínicos controlados menos del 4% de los pacientes tratados con rosuvastatina abandonaron el estudio debido a las reacciones adversas. En ensayos clínicos de hasta 112 semanas de duración, se administró 10 mg de ezetimiba al día en monoterapia a 2.396 pacientes, con una estatina a 11.308pacientesocon fenofibratoa185pacientes.Las reaccionesadversas fueronpor logeneral levesypasajeras.La incidenciaglobalde reacciones adversas fue similar entre ezetimiba y placebo. Del mismo modo, la tasa de abandonos por acontecimientos adversos fue también comparable entre ezetimiba y placebo. Según los datos disponibles, en los ensayos clínicos se trataron 1.200 pacientes con una combinación de rosuvastatina y ezeti- miba. Como se ha notificado en la bibliografía publicada, los acontecimientos adversos más frecuentes relativos al tratamiento combinado de rosuvas- tatina y ezetimiba en los pacientes hipercolesterolémicos son aumento de las transaminasas hepáticas, problemas gastrointestinales y dolor muscular. Son reacciones adversas conocidas de los principios activos. no se puede descartar una interacción farmacodinámica entre la rosuvastatina y la eze- timiba, en cuanto a efectos adversos (ver sección 5.2). Tabla 2 . Efectos renales: se ha observado proteinuria, detectada mediante tira reactiva y prin- cipalmente de origen tubular, en pacientes tratados con rosuvastatina. Se observaron cambios en la proteinuria desde nada o trazas hasta un resulta- do ++ o superior en <1% de los pacientes en algún momento del tratamiento con 10 y 20 mg y aproximadamente en el 3% de los pacientes tratados con 40 mg. Con la dosis de 20 mg se observó un menor incremento en el cambio desde nada o trazas a +. En la mayoría de los casos, la proteinuria disminuye o desaparece de forma espontánea al continuar con el tratamiento. Hasta la fecha, en el análisis de los datos de los ensayos clínicos y de la experiencia posterior a la comercialización no se ha identificado una asociación causal entre la proteinuria y la nefropatía aguda o progresiva. Se ha observado hematuria en pacientes tratados con rosuvastatina y los datos clínicos muestran que la frecuencia de aparición es baja. Efectos sobre el músculo esquelético: se han registrado efectos sobre el músculo esquelético, por ej. mialgia, miopatía (incluyendo miositis) y, muy raramente, rabdo- miólisis con o sin fallo renal agudo con todas las dosis, en pacientes tratados con todas las dosis de rosuvastatina y especialmente con dosis superio- res a 20 mg. Se ha observado un incremento dosis-dependiente de los niveles de CK en pacientes tratados con rosuvastatina, siendo la mayoría de los casos leves, asintomáticos y transitorios. Si los niveles de CK son elevados (>5xLSN), se deberá interrumpir el tratamiento (ver sección 4.4). Efectos hepáticos: como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se ha observado un incremento dosis-dependiente de las transaminasas en un re- ducido número de pacientes tratados con rosuvastatina; la mayoría de los casos fueron leves, asintomáticos y transitorios. Las siguientes reacciones adversas han sido registradas con algunas estatinas: • Disfunción sexual. • Casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente en tratamientos a largo plazo (ver sección 4.4). La frecuencia de notificaciones de rabdomiólisis, acontecimientos renales graves y acontecimientos hepáticos graves (que consisten principalmente en el aumento de las transaminasas hepáticas) es mayor con la dosis de 40 mg. Valores de laboratorio. Enensayosclínicoscontroladosenmonoterapia, la incidenciadeelevacionesclínicamente relevantesde transaminasasséricas (ALTy/oAST≥3xLSN, consecutivas) fue similar con ezetimiba (0,5 %) y con placebo (0,3 %). En ensayos clínicos de coadministración, la incidencia en los pacientes tratados con ezetimiba junto con una estatina fue del 1,3% y del 0,4% en los pacientes tratados con una estatina sola. Estas elevaciones fueron generalmente asintomáticas, no se asociaron a colestasis y revirtieron tras suspender el tratamiento o a pesar de continuar con el mismo (ver sección 4.4. En ensayos clínicos, se comunicaron valores de CPK > 10 x LSN en 4 de 1.674 (0,2 %) pacientes a los que se les administró ezetimiba sola frente a 1 de 786 (0,1 %) pacientes a los que se les administró placebo y de 1 de 917 (0,1 %) pacientes a los que se les administró ezetimiba y una estatina frente a 4 de 929 (0,4 %) pacientes a los que se les administró una estatina sola. No hubo exceso de miopatía o rabdomiólisis asociado a ezetimiba en comparación con el grupo control correspondiente (placebo o estatina sola) (ver sección 4.4). Población pediátrica. La seguridad y eficacia de Twicor en niños menores de 18 años de edad no se ha establecido (ver sección 5.1). Rosuvastatina : En un ensayo clínico de 52 semanas de duración de tratamiento, realizado en niños y adolescentes, se observó un incremento en los niveles de creatina kinasa >10xLSN y aumento de los síntomas musculares después del ejercicio o actividad física, con mayor frecuencia en comparación con los datos de seguridad observados en los ensayos clínicos en adultos. En otros aspectos, el perfil de seguridad de la rosuvastatina fue similar en niños y adolescentes en comparación con adultos. Ezetimiba : Pacientes pediátricos (entre 6 y 17 años de edad). En un estudio incluyendo pacientes pediátricos (de 6 a 10 años de edad) con hipercolesterolemia familiar heterocigota o hipercolesterolemia no familiar (n=138), se observaron elevaciones de ALT y/o AST (≥ 3 x LSN, consecutivas) en el 1,1% (1 paciente) de los pacientes tratados con ezetimiba en comparación con el 0% en el grupo placebo. No hubo elevaciones de la CPK (≥ 10 x LSN). No se notificaron casos de miopatía. En un estudio distinto realizado en pacientes adolescentes (entre 10 y 17 años edad) con hipercolesterolemia familiar heterocigota (n=248), se observaron elevaciones de la ALT y/o AST (≥ 3 x LSN, consecutivas) en el 3% (4 pacientes) en el grupo que tomaba ezetimiba/simvastatina en comparación con el 2% (2 pacientes) en el grupo que tomaba simvastatina sola; estas cifras fueron respectivamente 2% (2 pacientes) y 0% para la elevación de la CPK (≥ 10 x LSN). No se notificaron casos de miopatía. Estos estudios no eran adecuados para la comparación de reacciones adversas raras. Notificación de sospechas de reacciones adversas. Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su auto- rización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es . 4.9 Sobredosis. No hay datos publicados sobre sobredosis con rosuvastatina. No existe un tratamiento específico en caso de sobredosis con rosu- vastatina. En ensayos clínicos, la administración de ezetimiba a 15 sujetos sanos a dosis de 50 mg/día durante 14 días, o 40 mg/día a 18 pacientes con hipercolesterolemia primaria durante 56 días, fue generalmente bien tolerada. En animales, no se observó toxicidad tras dosis orales únicas de 5.000 mg/kg de ezetimiba en la rata y el ratón y dosis de 3.000 mg/kg en el perro. Se han comunicado unos pocos casos de sobredosis con ezetimiba: la mayoría no se han asociado con experiencias adversas. Las experiencias adversas comunicadas no han sido graves. Si se produce una sobredosis, debe tratarse al paciente sintomáticamente e instaurar medidas de soporte, según sea necesario. Deben monitorizarse la función hepática y los niveles de CK. No es probable que la hemodiálisis proporcione algún beneficio. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. Consultar ficha técnica completa en el Centro de Información online de Medicamentos de la AEMPS – CIMA, a través del siguiente link https://www.aemps.gob.es/ 6 . DATOS FARMA- CÉUTICOS. 6.1 Lista de excipientes. Rosuvastatina - Núcleo. Almidón pregelatinizado (maíz). Celulosa microcristalina (E-460). Meglumina. Fosfato de hidrógeno dihidrato de calcio (E-341). Crospovidona (E-1202). Sílice coloidal anhidra (E-551). Estearil fumarato de sodio. Ezetimiba - Núcleo. Manitol (E-421). Butilhidroxianisol (E-320). Laurilsulfato sódico (E-487). Croscarmelosa sódica (E-468). Povidona (K - 30) (E-1201). Óxido de hierro rojo (E-172). Estearato de magnesio (E-470 b). Estearil fumarato de sodio. Recubrimiento. Hipromelosa (E-464). Dióxido de titanio (E-171). Macrogol 4000. Óxido de hierro rojo (E-172). 6.2 Incompatibilidades. No procede. 6.3 Periodo de validez. 30 meses. 6.4 Precauciones especiales de conservación. Conser- var en el envase original para protegerlo de la luz y la humedad. 6.5 Naturaleza y contenido del envase. Envases blísteres de OPA/Al/PVC-Al. Envases de 10, 30, 60, 90 comprimidos recubiertos con película. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. BGP Products Oper- ations, S.L. C/ General Aranaz, 86. 28027 Madrid. España. 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. 82426. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Diciembre 2017. 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO. Junio 2018. 11. CONDICIONES DE DISPENSACIÓN Y REMBOLSO. Con receta médica. Medicamento sujeto a prescripción médica. 12. PRESENTACIÓN, CÓDIGO NACIONAL Y PRECIO. TWICOR 10 mg/10 mg comprimidos recubiertos con película, 30 comprimidos (OPA/Al/PVC-Al). CN: 719044.8. PVP IVA: 37,90 euros. CONSULTAR LA FICHA TÉCNICA COMPLETA ANTES DE PRESCRIBIR. TWICORCRP01 Tabla 2. Reacciones adversas Las reacciones adversas se han clasificado en función de su frecuencia según la convención: Frecuentes (≥1/100 a <1/10); Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); Raros (≥1/10.000 a <1/1.000); Muy raros (<1/10.000); Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Clasificación órgano sistema Frecuentes Poco frecuentes Raros Muy raros Frecuencia no conocida Trastornos de la sangre y el sistema linfático Trombocitopenia 2 Trombocitopenia 5 Trastornos del sistema inmunológico reacciones de hipersensibilidad, incluyen- do angioedema 2 hipersensibilidad (incluyendo erupción cutánea, urticaria, anafilaxis y angioedema) 5 Trastornos endocrinos diabetes mellitus 1,2 Trastornos del metabolismo y de la nutrición disminución del apetito 3 Trastornos psiquiátricos depresión 2,5 Trastornos del sistema nervioso cefalea 2,4 , mareos 2 parestesia 4 polineuropatía 2 , pérdida de memoria 2 neuropatía periférica 2 , Alteraciones del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas) 2 ,mareo 5 ; parestesia 5 Trastornos vasculares sofocos 3 ; hipertensión 3 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos tos 3 tos 2 , disnea 2,5 Trastornos gastrointestinales estreñimiento 2 , náusea 2 ,dolor abdominal 2,3 , diarrea 3 , flatulencia 3 dispepsia 3 ; reflujo gastroesofágico 3 ; naúsea 3 sequedad de boca 4 ; gastritis pancreatitis 2 diarrea 2 pancreatitis 5 ; estreñimiento 5 Trastornos hepatobiliares aumento de las transaminasas hepáticas 2 icteria 2 , hepatitis 2 hepatitis 5 , colelitiasis 5 , colecistitis 5 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo prurito 2,4 , exantema 2,4 , urticaria 2,4 síndrome de Stevens-Johnson 2 ,eritema multiforme 5 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo mialgia 2,4 artralgia 3 ; espasmos musculares 3 ; dolor en el cuello 3 ; dolor de espalda 4 ; debilidad muscu- lar 4 ; dolor en las extremidades 4 miopatía (incluida miositis) 2 , rabdomiólisis 2 artralgia 2 miopatía necrotizante inmunomediada 2 , alteraciones en los tendones, a veces agravadas por rotura 2 , artralgia 5 , mialgia 5 ; miopatía/rabdomiolisis 5 (ver sección 4.4) Trastornos renales y urinarios hematuria 2 Trastornos del aparato reproductor y de la mama ginecomastia 2 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración astenia 2 , fatiga 3 dolor en el pecho 3 , dolor 3 ,astenia 4 ; edema periferico 4 edema 2 , astenia 5 Exploraciones complementarias aumento de la ALT y/o AST 4 aumento de la ALT y/o AST 3 ; aumento de la CPK en sangre 3 ; aumento de la gamma-glutamil- transferasa 3 ; análisis de función hepática anormal 3 1 La frecuencia dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m 2 , triglicéridos elevados, historia de hipertensión) – para rosuvastatina. 2 Perfil de reacciones adversas para la rosuvastatina basado en los datos de los estudios clínicos y una amplia experiencia posterior a la comercialización. 3 La ezetimiba en monoterapia. Se observaron reacciones adversas en los pacientes tratados con ezetimiba (N = 2.396) y una mayor incidencia que en los tratados con el placebo (N = 1.159). 4 La ezetimiba coadministrada con una estatina. Se observaron reacciones adversas en los pacientes que recibieron ezetimiba coadministrada con una estatina (N = 11.308) y una mayor incidencia que con la estatina administrada como monoterapia (N = 9.361). 5 Reacciones adversas adicionales de ezetimiba notificadas en la experiencia posterior a la comercialización. Dado que estas experiencias adversas se han identificado a partir de informes espontáneos, se desconocen sus verdaderas frecuencias y no es posible estimarlas. Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la incidencia de reacciones adversas al medicamento tiende a ser dosis-dependiente. Twi-2018-0014