IM MÉDICO #28

hasta seis meses después de la última dosis (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción ). Los pacientes varones deben tomar precauciones para evitar el embarazo de su pareja durante el tratamiento con cladribina y por lo menos hasta seis meses después de la última dosis. Transfusiones de sangre: En los pacientes que precisen una transfusión de sangre, se recomienda la irradiación de los componentes hemáticos celulares antes de la administración, con el fin de evitar la enfermedad de injerto contra huésped relacionada con la transfusión. Se aconseja consultar con un hematólogo. Cambio de otro tratamiento a cladribina o desde cladribina a otro tratamiento: En los pacientes que han recibido tratamiento previo con medicamentos inmunomoduladores o inmunosupresores, se debe considerar el mecanismo de acción y la duración del efecto del otro medicamento antes del inicio de MAVENCLAD (ver sección Posología y forma de administración ). También se debe considerar un posible efecto aditivo sobre el sistema inmunitario cuando estos medicamentos se utilicen después del tratamiento con MAVENCLAD (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción ). Cuando el paciente haya sido tratado con otro medicamento para la esclerosis múltiple, se debe realizar una resonancia magnética basal (ver subsección Infecciones más arriba). Insuficiencia hepática: Aunque la importancia de la función hepática para la eliminación de la cladribina se considera insignificante (ver sección Propiedades farmacocinéticas ), en ausencia de datos, no se recomienda el uso de MAVENCLAD en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (puntuación de ChildPugh > 6) (ver sección Posología y forma de administración ). Intolerancia a la fructosa: MAVENCLAD contiene sorbitol. Los pacientes con problemas de intolerancia hereditaria a la fructosa no deben tomar este medicamento. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: MAVENCLAD contiene hidroxipropilbetadex, que puede formar complejos con otros medicamentos, lo que puede causar un aumento de la biodisponibilidad de dichos medicamentos (especialmente los de baja solubilidad, ver sección Propiedades farmacocinéticas ). Por lo tanto, se recomienda que la administración de cualquier otro medicamento por vía oral se separe de la de MAVENCLAD por lo menos tres horas durante el número limitado de días de administración de cladribina. Medicamentos inmunosupresores: El inicio del tratamiento con cladribina está contraindicado en los pacientes inmunocomprometidos, incluidos los pacientes que reciben actualmente tratamiento inmunosupresor o mielosupresor con fármacos como el metotrexato, la ciclofosfamida, la ciclosporina o la azatioprina, o el uso crónico de corticoesteroides, a causa de un riesgo de efectos aditivos sobre el sistema inmunitario (ver sección Contraindicaciones ). Durante el tratamiento con cladribina se puede administrar un tratamiento agudo y a corto plazo con corticoesteroides sistémicos. Otros medicamentos modificadores de la enfermedad: El uso de MAVENCLAD con interferón beta provoca un aumento del riesgo de linfopenia. No se ha establecido la seguridad y la eficacia de MAVENCLAD en combinación con otros tratamientos modificadores de la enfermedad para la esclerosis múltiple. No se recomienda el tratamiento concomitante. Medicamentos hematotóxicos: Debido a la disminución del recuento de linfocitos inducida por cladribina, pueden esperarse reacciones adversas hematológicas aditivas si cladribina se administra con anterioridad o simultáneamente con otras sustancias que afectan al perfil hematológico (por ejemplo, carbamacepina). En estos casos, se recomienda una vigilancia estrecha de los parámetros hematológicos. Vacunas vivas o vivas atenuadas: No se debe iniciar el tratamiento con MAVENCLAD en las cuatro a seis semanas posteriores a la vacunación con vacunas vivas o vivas atenuadas, debido al riesgo de infección por la vacuna activa. Se debe evitar la vacunación con vacunas vivas o vivas atenuadas durante y después del tratamiento con cladribina, mientras los recuentos de leucocitos del paciente no se encuentren dentro de los límites de la normalidad. Inhibidores potentes de los transportadores de ENT1, CNT3 y BCPR: A nivel de la absorción de la cladribina, la única vía de interacción posible de importancia clínica sería la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP o ABCG2). La inhibición de la BCRP en el tubo digestivo puede aumentar la biodisponibilidad oral y la exposición sistémica de la cladribina. Entre los inhibidores conocidos de la BCRP, que pueden alterar las propiedades farmacocinéticas de sustratos de la BCRP en un 20% in vivo, se encuentra el eltrombopag. Los estudios in vitro indican que la cladribina es un sustrato de las proteínas de transporte del nucleósido equilibrativo (ENT1) y el nucleósido concentrativo (CNT3). Por consiguiente, los inhibidores potentes de los transportadores de ENT1 y CNT3, como dilazep, nifedipino, nimodipino, cilostazol, sulindaco o reserpina, pueden, en teoría, alterar la biodisponibilidad, la distribución intracelular y la eliminación renal de la cladribina. No obstante, los efectos netos en términos de posibles alteraciones de la exposición a la cladribina son difíciles de predecir. Aunque se desconoce la importancia clínica de estas interacciones, se recomienda evitar la administración simultánea de inhibidores potentes de ENT1, CNT3 o BCRP durante el tratamiento de 45 días con cladribina. Si esto no fuera posible, debe plantearse la selección de otros medicamentos alternativos para su administración simultánea, que carezcan de propiedades de inhibición de los transportadores de ENT1, CNT3 o BCRP, o en los que estas propiedades sean mínimas. Si esto no es posible, se recomienda la disminución de la dosis hasta la mínima dosis obligatoria de los medicamentos que contengan estos compuestos, la separación del momento de administración y la vigilancia estricta del paciente. Inductores potentes de los transportadores BCRP y gpP: No se han estudiado formalmente los efectos de los inductores potentes de los transportadoresdeflujoBCRPyglucoproteínaP (gpP)sobre labiodisponibilidad y la eliminación de la cladribina. Se debe considerar una posible disminución de la exposición a la cladribina en caso de administración simultánea de inductores potentes de los transportadores BCRP (p. ej., corticoesteroides) o gpP (p. ej., rifampicina, hierba de San Juan). Anticonceptivos hormonales: En la actualidad, se desconoce si cladribina puede reducir la efectividad de los anticonceptivos hormonales de acción sistémica. Por lo tanto, las usuarias de anticonceptivos hormonales de acción sistémica deben añadir un método de barrera durante el tratamiento con cladribina y al menos hasta 4 semanas después de la última dosis de cada año de tratamiento (ver sección Fertilidad, embarazo y lactancia ). Fertilidad, embarazo y lactancia: Anticoncepción en hombres y mujeres: Antes del inicio del tratamiento tanto en el año 1 como en el año 2, se debe asesorar a las mujeres en edad fértil y a los varones que pudieran engendrar hijos con respecto a la posibilidad de riesgos graves para el feto y la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos efectivos. En las mujeres en edad fértil, debe descartarse un embarazo antes del inicio de MAVENCLAD en el año 1 y en el año 2 y evitarlo mediante el uso de métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con cladribina y por lo menos hasta seis meses después de la última dosis. Las usuarias de anticonceptivos hormonales de acción sistémica deben añadir un método de barrera durante el tratamiento con cladribina y al menos hasta 4 semanas después de la última dosis de cada año de tratamiento (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción ). Las mujeres que se queden embarazadas durante el tratamiento con MAVENCLAD deben suspender el tratamiento. Dado que la cladribina interfiere con la síntesis del DNA, son de prever efectos adversos sobre la gametogénesis humana (ver sección Datos preclínicos sobre seguridad ). Por lo tanto, los pacientes varones deben tomar precauciones a fin de evitar el embarazo de su pareja durante el tratamiento con cladribina y por lo menos hasta seis meses después de la última dosis. Embarazo: Teniendo en cuenta los datos derivados de la experiencia en humanos con otras sustancias inhibidoras de la síntesis de DNA, la cladribina podría causar malformaciones congénitas cuando se administra durante el embarazo. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección Datos preclínicos sobre seguridad ). MAVENCLAD estácontraindicadoenmujeresembarazadas(versección Contraindicaciones .) Lactancia: Se desconoce si la cladribina se excreta en la leche materna. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en los niños alimentados con lactancia materna, durante el tratamiento con MAVENCLAD y hasta una semana después de la última dosis la lactancia materna está contraindicada (ver sección Contraindicaciones ). Fertilidad: En los ratones, no hubo efectos sobre la fertilidad ni sobre las funciones reproductivas de las crías. Sin embargo, se observaron efectos testiculares en ratones y monos (ver sección Datos preclínicos sobre seguridad ). Dado que la cladribina interfiere con la síntesis del DNA, son de prever efectos adversos sobre la gametogénesis humana. Por lo tanto, los pacientes varones deben tomar precauciones a fin de evitar el embarazo de su pareja durante el tratamiento con cladribina y por lo menos hasta seis meses después de la última dosis (ver más arriba). Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas : La influencia de MAVENCLAD sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas de mayor relevancia clínica notificadas en los pacientes con esclerosis múltiple que recibieron cladribina en la dosis acumulada recomendada de 3,5 mg/kg a lo largo de dos años en los ensayos clínicos fueron linfopenia y herpes zóster. La incidencia de herpes zóster fue mayor durante el periodo de linfopenia de grado 3 o 4 (< 500 a 200 células/mm 3 o < 200 células/mm 3 ) que durante el tiempo en el que los pacientes no presentaron linfopenia de grado 3 o 4 (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo ). Lista de reacciones adversas: Las reacciones adversas que se describen en la siguiente lista se derivan del conjunto de datos de los ensayos clínicos sobre esclerosis múltiple en los que se utilizó cladribina por vía oral en monoterapia en una dosis acumulada de 3,5 mg/kg. La base de datos de seguridad de estos ensayos comprende 923 pacientes. Las siguientes definiciones se aplican a la terminología de frecuencia usada en adelante: Muy frecuentes (≥ 1/10), Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), Poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), Raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), Muy raras (< 1/10.000), Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Infecciones e infestaciones: Frecuentes: Herpes oral, herpes zóster en dermatomas. Muy raras: Tuberculosis (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo ). Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Muy frecuentes: Linfopenia. Frecuentes: Disminución del recuento de neutrófilos. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Frecuentes: Erupción cutánea, alopecia. Descripción de reacciones adversas seleccionadas: Linfopenia : En los ensayos clínicos, del 20% al 25% de los pacientes tratados con una dosis acumulada de cladribina de 3,5 mg/kg a lo largo de dos años en monoterapia presentaron linfopenia transitoria de grado 3 o 4. La linfopenia de grado 4 se observó en menos del 1% de los pacientes. La mayor proporción de pacientes con linfopenia de grado 3 o 4 se observó dos meses después de la primera dosis de cladribina de cada año (4,0% de los pacientes con linfopenia de grado 3 en el año 1 y 11,3% en el año 2, 0% de los pacientes con linfopenia de grado 4 en el año 1 y 0,4% en el año 2). Se prevé que en la mayoría de los pacientes se produzca la recuperación a recuentos de linfocitos normales o a linfopenia de grado 1 en un plazo de nueve meses. Para reducir el riesgo de linfopenia grave, se deben realizar recuentos de linfocitos antes, durante y después del tratamiento con cladribina (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo ) y seguir criterios estrictos para el inicio y la continuación del mismo (ver sección Posología y forma de administración ). Neoplasias malignas: En los ensayos clínicos y en el seguimiento a largo plazo de los pacientes tratados con una dosis acumulada de 3,5 mg/kg de cladribina oral, se observaron eventos correspondientes a neoplasias malignas con mayor frecuencia en los pacientes tratados con cladribina (10 eventos en 3.414 añospacientes [0,29 eventos por 100 añospacientes]) que en los que recibieron placebo (3 eventos en 2.022 añospacientes [0,15 eventos por 100 añospacientes]) (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo ). Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/ riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de uso Humano https: www.notificaRAM. es. Sobredosis : Existe experiencia limitada con la sobredosis de cladribina por vía oral. Se sabe que la linfopenia es dependiente de la dosis (ver secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo y Reacciones adversas ). En especial, se recomienda una vigilancia estrecha de los parámetros hematológicos en los pacientes que han estado expuestos a una sobredosis de cladribina. No se conoce ningún antídoto específico para la sobredosis de cladribina. El tratamiento consiste en la observación meticulosa y el inicio de las medidas de apoyo adecuadas. Puede ser necesario considerar la suspensión de MAVENCLAD. Debido a su rápida y amplia distribución intracelular y tisular, es improbable que cladribina se elimine en un grado significativo mediante hemodiálisis. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Propiedadesfarmacodinámicas: Grupofarmacoterapéutico: Inmunosupresores selectivos; código ATC: L04AA40. Mecanismo de acción: La cladribina es un análogo nucleósido de la desoxiadenosina. Una sustitución con cloro en el anillo purínico protege a la cladribina de la degradación por la adenosina desaminasa, aumentando el tiempo de residencia intracelular del profármaco