IM MÉDICO #28

cladribina. La subsiguiente fosforilación de la cladribina a su forma trifosfato activa, la 2clorodesoxiadenosina trifosfato (CdATP), se logra de una forma particularmente eficiente en los linfocitos debido a sus niveles constitucionalmente altos de desoxicitidina cinasa (DCK) y relativamente bajos de 5’nucleotidasa (5’NTasa). Un cociente DCK/5’NTasa elevado favorece la acumulación del CdATP, lo que hace a los linfocitos particularmente propensos a la muerte celular. Como consecuencia de un cociente DCK/5’NTasa más bajo, otras células derivadas de la médula ósea se ven menos afectadas que los linfocitos. DCK es la enzima limitante de la velocidad de conversión del profármaco cladribina a su forma trifosfato activa, lo que lleva a una depleción selectiva de las células T y B en proceso de división o no. El principal mecanismo de acción inductor de la apoptosis del CdATP ejerce acciones directas e indirectas sobre la síntesis de DNA y la función mitocondrial. En las células en proceso de división, el CdATP interfiere con la síntesis de DNA a través de la inhibición de la ribonucleótido reductasa y compite con la desoxiadenosina trifosfato por la incorporación al DNA mediante las DNA polimerasas. En las células en reposo, la cladribina causa rupturas monocatenarias del DNA, un rápido consumo del nicotinamida adenina dinucleótido, agotamiento del ATP y muerte celular. Existen datos indicativos de que la cladribina también puede causar apoptosis directa dependiente e independiente de la caspasa a través de la liberación del citocromo c y del factor inductor de la apoptosis en el citosol de las células que no se encuentran en proceso de división. La patogenia de la esclerosis múltiple implica una compleja cadena de eventos en los que distintos tipos de células inmunitarias, incluidas las células T y B autorreactivas, desempeñan un papel clave. El mecanismo mediante el que la cladribina ejerce sus efectos terapéuticos en la esclerosis múltiple no está completamente esclarecido, pero se cree que su efecto predominante sobre los linfocitos B y T interrumpe la cascada de eventos inmunitarios centrales a la esclerosis múltiple. Las variaciones en los niveles de expresión de DCK y 5’NTasa entre los subtipos de células inmunitarias pueden explicar las diferencias en la sensibilidad de dichas células a la cladribina. Debido a estos niveles de expresión, las células del sistema inmunitario innato se ven menos afectadas que las del sistema inmunitario adaptativo. Efectos farmacodinámicos: Se ha demostrado que la cladribina ejerce un efecto de larga duración mediante la acción dirigida preferencial sobre los linfocitos y los procesos autoinmunitarios que intervienen en la fisiopatología de la esclerosis múltiple. En los ensayos, la mayor proporción de pacientes con linfopenia de grado 3 o 4 (< 500 a 200 células/mm 3 o < 200 células/mm 3 ) se observó dos meses después de la primera dosis de cladribina de cada año, lo que indica un lapso de tiempo entre las concentraciones plasmáticas de cladribina y su máximo efecto hematológico. En los ensayos clínicos, los datos con la dosis acumulada propuesta de 3,5 mg/ kg de peso corporal demuestran una mejoría gradual en la mediana de los recuentos de linfocitos hasta el rango de la normalidad en la semana 84 después de la primera dosis de cladribina (aproximadamente 30 semanas después de la última dosis de cladribina). Los recuentos de linfocitos de más del 75% de los pacientes retornaron al rango de la normalidad en la semana 144 después de la primera dosis de cladribina (aproximadamente 90 semanas después de la última dosis de cladribina). El tratamiento con cladribina por vía oral genera una rápida disminución de las células T CD4+ y T CD8+ circulantes. Las células T CD8+ presentan una disminución menos pronunciada y una recuperación más rápida que las células T CD4+, lo que da lugar a una reducción temporal del cociente CD4 a CD8. La cladribina reduce las células B CD19+ y las células asesinas naturales ( natural killers ) CD16+/CD56+, que también se recuperan más rápido que las células T CD4+. Eficacia clínica y seguridad: Esclerosis múltiple remitente recurrente : Se evaluaron la eficacia y la seguridad de la cladribina por vía oral en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego controlado con placebo (CLARITY) en 1.326 pacientes con esclerosis múltiple remitenterecurrente. Los objetivos del estudio eran evaluar la eficacia de la cladribina frente al placebo en la reducción de la tasa anualizada de brotes (TAB) (criterio principal de valoración), el enlentecimiento de la progresión de la discapacidad y la reducción de las lesiones activas en la resonancia magnética. Los pacientes recibieron o bien placebo (n = 437), o una dosis acumulada de cladribina de 3,5 mg/kg (n = 433) o de 5,25 mg/kg de peso corporal (n = 456) a lo largo del periodo del estudio de 96 semanas (dos años) en dos cursos de tratamiento. Los pacientes asignados aleatoriamente a la dosis acumulada de 3,5 mg/kg recibieron un primer curso de tratamiento en las semanas 1 y 5 del primer año y un segundo curso de tratamiento en las semanas 1 y 5 del segundo año. Los pacientes asignados aleatoriamente a la dosis acumulada de 5,25 mg/kg recibieron tratamiento adicional en las semanas 9 y 13 del primer año. La mayoría de los pacientes de los grupos de tratamiento con placebo (87,0%) y con 3,5 mg/kg (91,9%) y 5,25 mg/kg (89,0%) de cladribina completaron las 96 semanas del estudio. Era necesario que los pacientes hubieran presentado al menos un brote en los 12 meses anteriores. En la población total del estudio, la mediana de edad fue de 39 años (rango de 18 a 65), y la relación entre mujeres y hombres fue de aproximadamente 2:1. La duración media de la esclerosis múltiple antes de la inclusión en el estudio fue de 8,7 años y la mediana de la discapacidad neurológica inicial según la escala EDSS (Kurtzke Expanded Disability Status Scale, escala expandida del estado de discapacidad de Kurtzke) en todos los grupos de tratamiento fue de 3,0 (rango de 0 a 6,0). Más de dos tercios de los pacientes del estudio no habían recibido nunca fármacos modificadores de la enfermedad (FME) para la esclerosis múltiple. Los demás pacientes habían recibido tratamiento previo con interferón beta1a, interferón beta1b, acetato de glatiramero o natalizumab. En comparación con los pacientes tratados con placebo, los pacientes con esclerosis múltiple remitenterecurrente que recibieron 3,5 mg/kg de cladribina mostraron mejorías estadísticamente significativas en la tasa anualizada de brotes, la proporción de pacientes sin brotes durante 96 semanas, la proporción de pacientes sin discapacidad sostenida durante 96 semanas y el tiempo hasta la progresión confirmada en la escala EDSS a los 3 meses (ver la Tabla 3). Además, el grupo de tratamiento con 3,5 mg/kg de cladribina fue significativamente superior, en términos estadísticos, al placebo, con respecto al número y a la disminución relativa de las lesiones Gd+ en T1, las lesiones activas en T2 y las lesiones únicas combinadas, según se demuestra en la resonancia magnética cerebral durante las 96 semanas del estudio. Los pacientes que tomaron cladribina, en comparación con los que recibieron placebo, presentaron una reducción relativa del 86% del número medio de lesiones Gd+ en T1 (el número medio ajustado para los grupos de tratamiento con 3,5 mg/kg de cladribina y placebo fue de 0,12 y 0,91, respectivamente), una reducción relativa del 73% del número medio de lesiones activas en T2 (el número medio ajustado para los grupos de tratamiento con 3,5 mg/kg de cladribina y placebo fue de 0,38 y 1,43, respectivamente) y una reducción relativa del 74% del número medio de lesiones únicas combinadas, por paciente y por exploración (el número medio ajustado para los grupos de tratamiento con 3,5 mg/kg de cladribina y placebo fue de 0,43 y 1,72, respectivamente) (p < 0,001 en los tres resultados de resonancia magnética). El análisis a posteriori del tiempo hasta la progresión confirmada en la escala EDSS a los 6 meses mostró una reducción del 47% en el riesgo de progresión a discapacidad en el grupo tratado con 3,5 mg/kg de cladribina frente al placebo ( hazard ratio = 0,53, IC 95% [0,36; 0,79], p < 0,05); el percentil 10 se alcanzó a los 245 días en el grupo placebo y no se alcanzó en ningún momento durante el periodo del estudio en el grupo tratado con 3,5 mg/kg de cladribina. Tal como se muestra arriba en la Tabla 3, las dosis acumuladas más altas no añadieron beneficios clínicamente significativos, pero se asociaron a una mayor incidencia de linfopenia de grado ≥ 3 (44,9% en el grupo tratado con 5,25 mg/kg frente a 25,6% en el grupo tratado con 3,5 mg/kg). Los pacientes que habían completado el estudio CLARITY pudieron inscribirse en el estudio de extensión del CLARITY, en el que 806 pacientes recibieron placebo o una dosis acumulada de cladribina de 3,5 mg/kg (en una pauta similar a la utilizada en el estudio CLARITY) durante el periodo del estudio de 96 semanas. El objetivo principal de este estudio fue la seguridad, mientras que los criterios de valoración de la eficacia eran exploratorios. La magnitud del efecto de la reducción de la frecuencia de los brotes y del enlentecimiento de la progresión a discapacidad en los pacientes tratados con la dosis de 3,5 mg/kg a lo largo de dos años se mantuvo en los años 3 y 4 (ver sección Posología y forma de administración ). Eficacia en los pacientes con actividad alta de la enfermedad : Se realizaron análisis de la eficacia por subgrupos a posteriori en los pacientes con actividad alta de la enfermedad tratados con cladribina por vía oral con la dosis acumulada recomendada de 3,5 mg/kg. Entre ellos se encontraban pacientes con un brote en el año anterior y al menos una lesión Gd+ en T1 o nueve o más lesiones en T2, durante el tratamiento con otros FME, pacientes con dos o más brotes en el año anterior, estuviesen o no en tratamiento con FME. En los análisis de los datos del estudio CLARITY, se observó un efecto terapéutico uniforme sobre los brotes con una tasa anualizada de brotes de 0,16 a 0,18 en los grupos tratados con cladribina y de 0,47 a 0,50 en el grupo tratado con placebo (p < 0,0001). En comparación con la población global, se observó un efecto mayor sobre el tiempo hasta la discapacidad sostenida a los seis meses, con una reducción del riesgo de progresión a discapacidad del 82% con cladribina ( hazard ratio = 0,18, IC 95% [0,07; 0,47]). El percentil 10 para la progresión a discapacidad se alcanzó entre las semanas 16 y 23 para el placebo, mientras que para los grupos tratados con cladribina no se alcanzó durante la totalidad del estudio. Esclerosis múltiple progresiva secundaria con brotes : Un estudio de apoyo en pacientes tratados con cladribina añadida a interferón beta frente a placebo + interferón beta también incluyó un número limitado de pacientes con esclerosis múltiple progresiva secundaria (26 pacientes). En estos pacientes, el tratamiento con cladribina en dosis de 3,5 mg/kg produjo una reducción de la tasa anualizada de brotes en comparación con el placebo (0,03 frente a 0,30; razón de riesgos: 0,11; p < 0,05). No se observó una diferencia en la tasa anualizada de brotes entre los pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente y los pacientes con esclerosis múltiple progresiva secundaria con brotes. No pudo demostrarse un efecto sobre la progresión a discapacidad en ninguno de los subgrupos. Se excluyó del estudio CLARITY a los pacientes con esclerosis múltiple progresiva secundaria. Sin embargo, un análisis a posteriori de una cohorte mixta que incluía a pacientes de los estudios CLARITY y ONWARD, definida por una puntuación basal en la escala EDSS ≥ 3,5 como sustituto de esclerosis múltiple progresiva secundaria, mostró una reducción similar de la tasa anualizada de brotes en comparación con los pacientes que tenían una puntuación inferior a 3 en la escala EDSS. Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con MAVENCLAD en todos los grupos de la población pediátrica en la esclerosis múltiple (ver sección Posología y forma de administración para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica). Propiedades farmacocinéticas: La cladribina es un profármaco que tiene que fosforilarse a nivel intracelular para hacerse biológicamente activo. Se estudiaron las propiedades farmacocinéticas de la cladribina después de su administración por vía oral e intravenosa en pacientes con esclerosis múltiple y en pacientes con neoplasias malignas, y en sistemas in vitro. Absorción: Después de la administración por vía oral de cladribina, esta se absorbe rápidamente. La administración de 10 mg de cladribina produjo una C max media de cladribina dentro del intervalo de 22 a 29 ng/ml y un AUC medio correspondiente dentro del intervalo de 80 a 101 ng · h/ml (medias aritméticas de varios ensayos). Cuando se administró por vía oral cladribina en ayunas, la mediana de la T max fue de 0,5 horas (rango de 0,5 a 1,5 horas). Tabla 3. Resultados clínicos en el estudio CLARITY (96 semanas) Parámetro Placebo (n = 437) Dosis acumulada de cladribina 3,5 mg/kg (n = 433) 5,25 mg/kg (n = 456) Tasa anualizada de brotes (IC 95%) 0,33 (0,29; 0,38) 0,14* (0,12; 0,17) 0,15* (0,12; 0,17) Reducción relativa (cladribina frente a placebo) 57,6% 54,5% Proporción de pacientes sin brotes durante 96 semanas 60,9% 79,7% 78,9% Tiempo hasta la progresión en la escala EDSS a los 3 meses, percentil 10 (meses) 10,8 13,6 13,6 Hazard ratio (IC 95%) 0,67* (0,48; 0,93) 0,69* (0,49; 0,96) *p < 0,001 en comparación con placebo