IM MÉDICO #28

Cuando cladribina se administró con una comida rica en grasas, su absorción se retrasó (mediana de la T max , 1,5 h, rango de 1 a 3 h) y la C max disminuyó un 29% (basado en la media geométrica), mientras que el AUC no se modificó. La biodisponibilidad de 10 mg de cladribina por vía oral fue de aproximadamente un 40%. Distribución: El volumen de distribución es grande, lo que indica una amplia distribución tisular y captación intracelular. Los estudios mostraron un volumen medio de distribución de la cladribina en el rango de 480 a 490 l. La unión de la cladribina a las proteínas plasmáticas es del 20% y es independiente de la concentración plasmática. La distribución de la cladribina a través de las membranas biológicas se ve facilitada por diversas proteínas transportadoras, incluidas ENT1, CNT3 y BCRP. Los estudios in vitro indican que el flujo de cladribina solo está relacionado con la gpP de forma mínima. No se prevén interacciones clínicamente relevantes con inhibidores de la gpP. No se han estudiado formalmente las posibles consecuencias de la inducción de la gpP sobre la biodisponibilidad de la cladribina. Los estudios in vitro mostraron una captación insignificante de la cladribina en los hepatocitos humanos mediada por transportadores. La cladribina puede penetrar la barrera hematoencefálica. Un pequeño estudio en pacientes con cáncer ha demostrado un cociente de concentraciones en el líquido cefalorraquídeo/ plasma de aproximadamente 0,25. La cladribina y/o sus metabolitos fosforilados se acumulan y retienen de forma sustancial en los linfocitos humanos. In vitro , se constataron cocientes de acumulación intracelular frente a extracelular de aproximadamente 30 a 40 una hora después de la exposición a la cladribina. Biotransformación: Se estudió el metabolismo de la cladribina en pacientes con esclerosis múltiple después de la administración de un único comprimido de 10 mg y también después de una dosis única de 3 mg por vía intravenosa. Después de la administración tanto oral como intravenosa, el principal componente presente en el plasma y la orina fue el compuesto original cladribina. El metabolito 2cloroadenina fue un metabolito menor tanto en el plasma como en la orina, representando solo una tasa ≤ 3% de la exposición plasmática al fármaco original tras la administración oral. Solo pudieron encontrarse trazas de otros metabolitos en el plasma y la orina. En sistemas hepáticos in vitro se observó un metabolismo insignificante de la cladribina (al menos el 90% fue cladribina inalterada). La cladribina no es un sustrato relevante de las enzimas del citocromo P450 y no muestra un potencial significativo de actuar como inhibidor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4. No se prevé que la inhibición de estas enzimas o polimorfismos genéticos (p. ej., CYP2D6, CYP2C9 o CYP2C19) dé lugar a efectos clínicamente significativos sobre las propiedades farmacocinéticas de la cladribina ni sobre la exposición al fármaco. La cladribina no tiene un efecto inductor clínicamente significativo sobre las enzimas CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4. Después de entrar en las células diana, la cladribina es fosforilada a monofosfato de cladribina (CdAMP) por la DCK (y también por la desoxiguanosina cinasa en las mitocondrias). Posteriormente, el CdAMP es fosforilado a difosfato de cladribina (CdADP) y trifosfato de cladribina (CdATP). La desfosforilación y la desactivación del CdAMP son catalizadas por la 5´NTasa citoplasmática. En un estudio de las propiedades farmacocinéticas intracelulares del CdAMP y el CdATP en pacientes con leucemia mieloide crónica, los niveles de CdATP fueron aproximadamente la mitad de los de CdAMP. La semivida intracelular del CdAMP fue de 15 horas. La semivida intracelular del CdATP fue de 10 horas. Eliminación: De acuerdo con los datos farmacocinéticos poblacionales agregados de diversos estudios, las medianas de los valores de eliminación fueron de 22,2 l/h para el aclaramiento renal y de 23,4 l/h para el aclaramiento no renal. El aclaramiento renal superó a la tasa de filtración glomerular, lo que indica una secreción tubular renal activa de cladribina. La porción no renal de la eliminación de la cladribina (aproximadamente el 50%) consiste en un metabolismo hepático insignificante y en una amplia distribución intracelular y atrapamiento del principio activo de cladribina (CdATP) dentro del compartimento intracelular diana (es decir, los linfocitos) y la consiguiente eliminación del CdATP intracelular según el ciclo vital y las vías de eliminación de estas células. La semivida terminal estimada para un paciente típico del análisis farmacocinético poblacional es de aproximadamente un día. Sin embargo, esto no genera una acumulación del fármaco tras la administración en dosis única diaria, ya que esta semivida solo representa una pequeña porción del AUC. Dependencia de la dosis y del tiempo: Después de la administración por vía oral de cladribina en un intervalo de dosis de 3 a 20 mg, la C max y el AUC aumentaron de manera proporcional a la dosis, lo que sugiere que la absorción no se ve afectada por procesos limitados por la tasa de absorción o eliminación o limitados por la capacidad de las vías metabólicas, hasta una dosis de 20 mg por vía oral. No se ha observado una acumulación significativa de las concentraciones plasmáticas de la cladribina después de la administración repetida. No hay datos indicativos de que las propiedades farmacocinéticas de la cladribina puedan cambiar de manera dependiente del tiempo tras la administración repetida. Poblaciones especiales: No se ha realizado ningún estudio para evaluar las propiedades farmacocinéticas de la cladribina en pacientes con esclerosis múltiple de edades avanzadas o pediátricas, ni en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Un análisis farmacocinético poblacional no mostró ningún efecto relacionado con la edad (rango de 18 a 65 años) ni el sexo sobre las propiedades farmacocinéticas de la cladribina. Insuficiencia renal : Se ha observado que el aclaramiento de la cladribina depende del de la creatinina. A partir de un análisis farmacocinético de la población, en el que se incluyeron pacientes con función renal normal y con insuficiencia renal leve, se prevé que el aclaramiento total en los pacientes con insuficiencia renal leve (CL CR = 60 ml/ min) disminuya moderadamente, con un aumento resultante de la exposición del 25%. Insuficiencia hepática : El papel de la función hepática para la eliminación de la cladribina se considera insignificante. Interacciones farmacocinéticas: En un estudio de interacción medicamentosa en pacientes con esclerosis múltiple se demostró que la biodisponibilidad de la cladribina con dosis de 10 mg por vía oral no se alteraba cuando se administraba simultáneamente con pantoprazol. Datos preclínicos sobre seguridad : La evaluación farmacológica y toxicológica de la seguridad no clínica de la cladribina en modelos animales relevantes para la evaluación de la seguridad de la cladribina no reveló hallazgos significativos distintos de los esperados por el mecanismo farmacológico de la cladribina. Los principales órganos diana identificados en los estudios de toxicología con dosis repetidas por vías parenterales (intravenosa o subcutánea) de hasta 1 año de duración en ratones y monos fueron los sistemas linfático y hematopoyético. Otros órganos diana tras una administración más prolongada (14 ciclos) de cladribina a monos por vía subcutánea fueron los riñones (cariomegalia del epitelio tubular renal), las glándulas suprarrenales (atrofia cortical y disminución de la vacuolización), el tracto gastrointestinal (atrofia de la mucosa) y los testículos. También se observaron efectos sobre los riñones en ratones. Mutagenicidad: La cladribina se incorpora a las cadenas del DNA e inhibe la síntesis y reparación de este. La cladribina no indujo mutaciones genéticas en las bacterias ni en las células de mamífero, pero fue clastogénica, causando daños cromosómicos, en las células de mamífero in vitro en una concentración que era 17 veces superior a la C max clínica prevista. Se detectó clastogenicidad in vivo en ratones con una dosis de 10 mg/kg, la dosis más baja estudiada. Carcinogenicidad: El potencial carcinogénico de la cladribina fue evaluado en un ensayo a largo plazo de 22 meses de duración con administración subcutánea en ratones y en un ensayo a corto plazo de 26 semanas de duración por vía oral en ratones transgénicos. En el ensayo de carcinogenicidad a largo plazo en ratones, la dosis más alta utilizada fue 10 mg/kg, que se constató genotóxica en el ensayo de micronúcleos de ratón (equivalente aproximadamente a 16 veces la exposición humana prevista en términos de AUC en los pacientes tratados con la dosis diaria máxima de 20 mg de cladribina). No se observó una incidencia aumentada de trastornos linfoproliferativos ni de otros tipos de tumor (aparte de tumores de las glándulas de Harder, predominantemente adenomas) en los ratones. Los tumores de las glándulas de Harder no se consideran clínicamente relevantes, ya que los seres humanos carecen de estructuras anatómicas comparables. En el ensayo de carcinogenicidad a corto plazo en ratones Tg rasH2, no se observó un aumento relacionado con la cladribina en la incidencia de trastornos linfoproliferativos ni de otros tipos de tumores en ninguna de las dosis investigadas de hasta 30 mg/kg al día (equivalente aproximadamente a 25 veces la exposición humana prevista en términos de AUC en los pacientes tratados con la dosis diaria máxima de 20 mg de cladribina). La cladribina también se evaluó en un ensayo de 1 año de duración en monos por vía subcutánea. En este ensayo, no se observó una incidencia aumentada de trastornos linfoproliferativos ni de tumores. Aunque la cladribina puede tener potencial genotóxico, los datos a largo plazo en ratones y monos no proporcionaron indicios de un incremento relevante del riesgo de carcinogenicidad en los seres humanos. Toxicidad para la reproducción: Si bien no se halló ningún efecto sobre la fertilidad de los ratones hembra, la función reproductiva ni las funciones generales de las crías, se demostró que la cladribina fue letal para el embrión cuando se administró a ratones hembra preñadas, y el compuesto fue teratógeno en ratones (también tras el tratamiento solamente de los machos) y conejos. Los efectos letales para el embrión y teratógenos observados son congruentes con los mecanismos farmacológicos de la cladribina. En un estudio de fertilidad en ratones macho, se observaron fetos malformados con agenesia de porciones de uno o ambos apéndices distales del húmero y/o el fémur. La incidencia de fetos de ratón afectados en este estudio estuvo en el mismo intervalo de incidencia espontánea de amelia y focomelia en esta cepa de ratones. No obstante, teniendo en cuenta la genotoxicidad de la cladribina, no se pueden descartar efectos relacionados con una posible alteración genética de las células espermáticas en fase de diferenciación mediados por los machos. La cladribina no afectó a la fertilidad de los ratones macho; sin embargo, los efectos testiculares observados fueron la disminución del peso de los testículos y el aumento de la cantidad de espermatozoides no móviles. En el mono también se observaron degeneración testicular y una disminución reversible de los espermatozoides con unamotilidadprogresiva rápida. Histológicamente, solo se observó degeneración testicular en un mono macho en un ensayo de toxicidad subcutánea de un año de duración. DATOS FARMACÉUTICOS: Lista de excipientes : Hidroxipropilbetadex (2-hidroxipropil-ß-ciclodextrina), Sorbitol´Estearato de magnesio. Incompatibilidades : No procede. Precauciones especiales de conservación : Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. Precauciones especiales de eliminación : La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN : Merck Europe B.V., Gustav Mahlerplein 102 , 1082 MA Amsterdam , Países Bajos. REPRESENTANTE LOCAL: Merck, S.L., María de Molina, 40, 28006 Madrid, España. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO : Julio 2018. RÉGIMEN DE PRESCRIPCIÓN/DISPENSACIÓN, PRESENTACIÓN Y PRECIO Medicamento sujeto a prescripción médica. Medicamento de Diagnóstico Hospitalario. Dispensación, sin visado de inspección, limitada a los Servicios de Farmacia de los Hospitales. Medicamento financiado por el Sistema Nacional de Salud. MAVENCLAD 10 mg comprimidos, 1 comprimido: PVP: 2.325,91€, PVP (IVA): 2.418,95€; MAVENCLAD 10 mg comprimidos, 4 comprimidos: PVP: 9.135,91€, PVP (IVA): 9.501,35€; MAVENCLAD 10 mg comprimidos, 6 comprimidos: PVP: 13.675,91 €, PVP (IVA): 14.222,95 €. MAV-FTR02.