IM MÉDICO #30

im MÉDICO | 30 [ ANUARIO 2017-18 ] 65 E l Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM) de Barcelona lleva desarrollando desde los últimos años una investigación competitiva en diversos ámbitos sanitarios. Cuenta congrupos de investigaciónde varios ámbitos clínicos y básicos. Dentro de los grupos clínicos, el de Terapia Molecular del Cáncer, dirigido por el Dr. Joan Albanell , está integrado en la red de centros de investigación biomédica (CI- BER). Es un grupo con cinco investigadores principales, y la línea que dirige el Dr. Albanell está centrada en el cáncer de mama Her2+, que constituye un 20% de los cánceres de este órgano y que, hasta la llegada de los anticuerpos monoclonales como trastuzumab y pertuzumab se asociaba al peor pronóstico. “ A pesar de estos avances, las resistencias primarias y las que surgen tras el tratamiento siguen siendo un desafío en el manejo de la enfermedad ”, afirma Albanell. Predecir la respuesta a la inmunoterapia “ El 60% de las pacientes que reciben la terapia neoadyuvante; esto es, antes de la cirugía, con anticuerpos monoclonales (AcMo) anti- HER2alcanzanremisiónpatológicacompleta (RPC), loque seasocia aun excelente pronóstico”, indica el investigador.“ En colaboración con el grupo del Dr. Miguel López-Botet y de laDra. AuraMuntasell, inmunólogos del IMIM, estamos estudiando el papel de las células natural killer (NK) en laprediccióndeestarespuesta ”, indicaAlbanell, enfatizandoque es necesariopoder predecir enqué pacientes la terapia estándar con trastuzumab y pertuzumab tendrá menos éxito, para así poder replantear la estrategia de tratamiento. El investigador pone de relieve la importancia de las NK indicando que “ el efecto antitumoral de los AcMo es dual, bloqueando por un lado Her2 y, por otro, estimulando una respuesta inmunitaria innata frenteal tumor, orquestadapor estas células ”. Esta respuesta también puede tener un componente adaptativo que dé lugar a memoria inmunitaria a largo plazo. Uno de los aspectos cu- biertos en la colaboración entre los grupos del Dr. Albanell y de Inmunología del IMIM es el papel del infiltrado NK en el tumor y el de la expresión de las moléculas de histocompatibilidad (HLA).“ Hemosobservadoque lamayor presenciade célulasNKenel tumor predice una elevadaprobabilidadde RPC, conuna fiabilidad superior a la de cualquier otromarcador conocido, incluso la de los linfocitos infiltrantes en el tumor”. En colaboración con grupos de bioinformática han observado que unmayor número de células NK se correlaciona con un infiltrado linfoide más activo y con una menor presencia de células inmunosupresoras, tales como los linfocitos T reguladores y ciertos tipos de macrófagos. “La capacidad predictiva de remisión completa patológica aumenta con la combinación formada por las células NK y las moléculas HLA” , un hallazgo muy significativo y que pone de manifiesto la importancia del sistema inmunitario en la respuesta. El Dr. Al- banell puntualiza que“ en estos estudios también han participado la Fundación Jiménez Díaz y el Hospital Clínico de Valencia ” y que “e sta investigación va a ser también trasladada al cáncer de colon, ya que éste también es tratado con AcMos”. El grupo del Dr. Albanell también está activo en la predicción de beneficio en la terapia con pertuzumab en el cáncer de mama Her2+.“ El heterodímero formadoporHer2yHer3en la superficiede la célula tumoral genera una potente señal de activación ”, afirma el científico. “Aunque pertuzumab se une a la región de Her2 que posibilitaesta interacción, algunaspacientesdesarrollan resistencia aesteanticuerpo ”, prosigueAlbanell. Su laboratoriohaestablecido la hipótesis de que la expresiónde neuregulina, un ligandonatu- ral de Her3 que induce la heterodimerización, podría contribuir a la generación de esta resistencia. Los hallazgos realizados indi- can que, “ aunque la neuregulina se expresa principalmente en los fibroblastos, suexpresiónaumenta enel tumor cuando éste sehace resistente ”. Esta observación está impulsando el desarrollo de un proyectodirigidoa evaluar el significado clínicode laneuregulina en lapredicciónde resistencia al tratamientode combinacióncon trastuzumab y pertuzumab. Vencer la resistencia a los nuevos tratamientos Los anticuerpos conjugados con fármacos representan una nue- va modalidad de tratamiento en el cáncer de mama Her2+. Sus ventajas son, por un lado, vehiculizar la quimioterapia demanera específica a las células que sobreexpresan Her2 y, por otro, redu- cir los efectos adversos. “ Este último beneficio es posible gracias a que el complejo formado por el conjugado y Her2 es internalizado sólo en la célula tumoral HER2 positiva, de manera que el fármaco quimioterapéuticoes liberado selectivamente enel compartimento intracelular ”, elabora Albanell. En el cáncer demamametastásico Her2+ el tratamiento de segunda línea está basado en trastu- zumab emtansina (T-DM1), conjugado en el que el anticuerpo trastuzumab se encuentra vinculado a un agentequimioterápico muy potente que inhibe la función de los microtúbulos. Este potente quimioterápico, unido con trastuzumab “ presenta una tolerancia excelente y superior a la de cualquier tratamiento previo en esta indicación terapéutica ”. Debido a que siguen existiendo resistencias tanto primarias como secundarias a este nuevo tratamiento, el laboratorio del Dr. Albanell ha generado líneas celulares de cáncer de mama Her2+ resistentes a T-DM1, descri- biendo en ellas un mecanismo de resistencia relacionado con la ausencia de inducción de la ciclina B1. Tras validar el hallazgo en muestras de pacientes, el grupo de Albanell ha iniciado con el Grupo Español del Cáncer de Mama (GECAM) un estudio clínico prospectivo con el objetivo de determinar si la inducción de ciclina B1 a los pocos días del inicio del tratamiento con T-DM1 predice la resistencia. “ En este estudio también se aplicará el uso de biopsia líquida, una técnica en cuyo desarrollo el IMIM ha sido pionero ”aseveraAlbanell. El investigador también indicaque este tipo de estudios pueden ser de gran utilidad para racionalizar y optimizar el uso de los fármacos. Nuevas terapias El cáncer de mama ER-, PR-, Her2- (triple negativo) representa un 15% de los tumores de este órgano. La ausencia de dianas moleculares ha llevado al desarrollo de terapias basadas en otros antígenos que se expresen en estas células. El grupo del Dr. Albanell está colaborando con el del Dr. Antoni Celià-Terrassa , investigador Miguel Servet recientemente incorporado al IMIM, para impulsar la investigación asociada a ensayos clínicos con anticuerpos conjugados dirigidos a LIV1A. “ Queremos estudiar