IM MÉDICO #30

queconNovoRapidprandial (índicedeprobabilidad:1,47 [1,02;2,13] 95% IC ).Noseobservarondiferenciasestadísticassignificativasentre laadministraciónde FiaspposprandialyNovoRapidprandial.LaadministracióndeFiaspprandialdio lugaraun incrementode laglucosaposprandiala lahoraya lasdoshoras significativamente inferioralobtenidocon laadministracióndeNovoRapidprandial.LaadministraciónposprandialdeFiaspdio lugaraun incrementomayor de laglucosaposprandiala lahoraycomparableal incrementode laglucosaposprandiala lasdoshorasconrespectoa losvaloresobtenidosconNovoRapid prandial (tabla3).Lamedianade ladosis totalde insulinaenboloal finaldelensayo fuesimilarparaFiaspprandial,FiaspposprandialyNovoRapidprandial (cambiodesdeelvalorde referenciayhastael finaldelensayo:Fiaspprandial:0,33 → 0,39unidades/kg/día;Fiaspposprandial:0,35 → 0,39unidades/kg/día; yNovoRapidprandial:0,36 → 0,38unidades/kg/día).Loscambiosen lamedianade ladosistotalde insulinabasaldesdeelvalordereferenciayhastael final del ensayo fueron comparables para Fiasp prandial (0,41 → 0,39 unidades/kg/día),Fiasp posprandial (0,43 → 0,42 unidades/kg/día) y NovoRapid prandial (0,43 → 0,43unidades/kg/día). Pacientescondiabetesmellitustipo2. Seconfirmóque lareducciónde laHbA 1c desdeelvalordereferenciayhastael finaldel ensayono fue inferiora laobtenidaconNovoRapid (tabla4). Tabla4Resultadosdeunensayoclínicode26semanascontratamientobolo-basalenpacientescondiabetestipo2 Fiasp + insulinaglargina NovoRapid + insulinaglargina N 345 344 HbA 1c (%) Valorde referencia  Finaldelensayo 8,0  6,6 7,9  6,6 Cambioajustadocon respectoalvalor inicial -1,38 -1,36 Diferenciade tratamientoestimada -0,02[-0,15;0,10] HbA 1c (mmol/mol) Valorde referencia  Finaldelensayo 63,5  49,0 62,7  48,6 Cambioajustadocon respectoalvalor inicial -15,10 -14,86 Diferenciade tratamientoestimada -0,24 [-1,60;1,11] Incrementode laglucosaposprandiala las2horas (mmol/l) A Valorde referencia  Finaldelensayo 7,6  4,6 7,3  4,9 Cambioajustadocon respectoalvalor inicial -3,24 -2,87 Diferenciade tratamientoestimada -0,36 [-0,81;0,08] Incrementode laglucosaposprandiala lahora (mmol/l) A Valorde referencia  Finaldelensayo 6,0  4,1 5,9  4,6 Cambioajustadocon respectoalvalor inicial -2,14 -1,55 Diferenciade tratamientoestimada -0,59 [-1,09;-0,09] C Pesocorporal (kg) Valorde referencia  Finaldelensayo 89,0  91,6 88,3  90,8 Cambioajustadocon respectoalvalor inicial 2,68 2,67 Diferenciade tratamientoestimada 0,00 [-0,60;0,61] Tasaobservadadehipoglucemiagraveohipoglucemiapor GSconfirmada B porpaciente/añodeexposición (porcentaje depacientes) 17,9 (76,8) 16,6 (73,3) Índiceestimado 1,09 [0,88;1,36] Losvaloresde referenciayde finaldelensayosebasanen lamediade losúltimosvaloresdisponiblesobservados.El intervalodeconfianzadel95% seexpresaentrecorchetes‘[]’ A Pruebadecomida B Hipoglucemiagrave (episodioqueprecisa laayudadeotrapersona)ohipoglucemiaconfirmadamediante laglucosaensangre (GS)ydefinidascomo episodiosconfirmadosmedianteglucosaenplasma<3,1mmol/l, independientementede lossíntomas C EstadísticamentesignificativoparaFiasp Noseha investigado laadministraciónposprandialenpacientescondiabetesmellitustipo2.El74,8%de lospacientestratadosconFiaspalcanzóunobjetivo deHbA 1c <7%encomparaciónconel75,9%de lospacientes tratadosconNovoRapid.Noseobservarondiferenciasestadísticamentesignificativasentre FiaspyNovoRapidenrelacióna laprobabilidadestimadadealcanzarunaHbA 1c <7%.Lamedianade ladosistotalde insulinaenboloalfinaldelensayofue similarparaFiaspyNovoRapid (cambiodesdeelvalorde referenciahastael finaldelensayo:Fiasp:0,21 → 0,49unidades/kg/díayNovoRapid:0,21 → 0,51 unidades/kg/día).Los cambios en la mediana de la dosis total de insulina basal desde el valor de referencia hasta el final del ensayo fueron comparables paraFiasp.(0,56 → 0,53unidades/kg/día)yNovoRapid (0,52 → 0,48unidades/kg/día). Personasdeedadavanzada. En los tresestudiosclínicoscontrolados, 192 de los 1.219 (16%) pacientes tratados con Fiasp con diabetes mellitus tipo 1 o diabetes mellitus tipo 2 tenían ≥ 65 años de edad y 24 de los 1.219 (2%) tenían ≥ 75 años de edad.No se observaron diferencias globales en la seguridad o la efectividad entre los pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes. Infusión subcutánea continua de insulina (ISCI ).En un ensayo aleatorizado (2:1),con tratamiento activo,doble ciego y grupos paralelos de 6 semanasdeduración,seevaluó lacompatibilidaddeFiaspyNovoRapidadministradosmedianteelsistemade ISCIenpacientesadultoscondiabetes tipo1. NoseobservaronepisodiosconfirmadospormicroscopiodeoclusionesdelequipodeperfusiónenelgrupodeFiasp (N=25)nieneldeNovoRapid (N=12). Dos pacientes del grupo Fiasp notificaron reacciones en la zona de perfusión durante el tratamiento.En un ensayo cruzado de 2 semanas de duración, la administracióndeFiaspen infusión subcutáneacontinuade insulina (ISCI), trasunpruebadecomidaestándar, la reducciónde laglucosaposprandial (a la horaydoshoras)fuemayorencomparaciónconNovoRapid(diferenciadeltratamientofrenteaNovoRapid:-0,50mmol/l[-1,07;0,07] ICdel95% y-0,99mmol/l [-1,95;-0,03] ICdel95% ),respectivamente. 5.2.Propiedades farmacocinéticas. Absorción.Fiaspesuna formulaciónde insulinaaspartaprandialen lacual la adición de nicotinamida (vitamina B 3 ) da lugar a una absorción inicial de la insulina más rápida.La insulina aparece en sangre unos 4 minutos después de laadministración (figura1).El iniciodeapariciónen lacirculación fuedosvecesmás rápido (esdecir, llega5minutosantes)yel tiempo transcurridohasta alcanzarel50%de laconcentraciónmáxima fue9minutosmenorconFiaspencomparaciónconNovoRapid.Además,durante losprimeros15minutos, la insulinadisponible fuecuatrovecesmayory,durante losprimeros30minutos,dosvecesmayor. Figura1Perfil insulínicomedioenpacientescondiabetestipo1trasuna inyecciónsubcutánea. Laexposicióntotala la insulinafuecomparableentreFiaspyenNovoRapid.Lamediade laC máx paraunadosisde0,2unidades/kgdepesocorporalesde298 pmol/l,comparableconNovoRapid.Laexposicióntotaly laconcentraciónmáximade insulinaaumentande formaproporcionalconel incrementode ladosis subcutáneadeFiaspenel intervalo terapéuticode ladosis.Labiodisponibilidadabsolutade la insulinaasparta tras laadministraciónporvíasubcutáneade Fiaspenelabdomen,eldeltoidesoelmuslofuedeaproximadamenteun80%.LaadministracióndeFiasp implicaunrápido iniciodeapariciónensangrecon independenciadel lugarde la inyección.Eltiempohastaalcanzar laconcentraciónmáximay laexposicióntotala la insulinaasparta fueroncomparablespara elabdomen,lapartesuperiordelbrazoyelmuslo.Laexposicióntempranaa la insulinay laconcentraciónmáximafueroncomparablespara laadministración en el abdomen y la parte superior del brazo,pero menores para el muslo. Infusión subcutánea continua de insulina (ISCI).El inicio de la exposición con un sistemade ISCI (tiempo transcurridohastaalcanzar laconcentraciónmáxima) fue26minutosmás rápidoconFiaspqueconNovoRapid, loqueprodujouna disponibilidadde insulinaunas tresvecesmayordurante losprimeros30minutos (figura2). Figura2Mediade losperfilesde insulinaenpacientescondiabetestipo1con ISCI (0-5horas)corregidopara laperfusiónde insulina basal. Distribución.La insulinaaspartapresentaunaunióndébila lasproteínasplasmáticas(<10%),similaralaobservadaen lainsulinahumananormal.Elvolumen dedistribución (V d ) tras laadministraciónporvía intravenosa fuede0,22 l/kg (p.ej. :15,4 lparaunapersonade70kg) loquesecorrespondeconelvolumen de líquido extracelular del cuerpo. Biotransformación. La degradación de la insulina asparta es similar a la de la insulina humana.Todos los metabolitos formados son inactivos. Eliminación. La semivida tras la administración subcutánea de Fiasp es de 57 minutos y comparable a la de NovoRapid.Tras la administración intravenosaFiasp,elaclaramiento fue rápido (1,0 l/h/kg)y lasemividadeeliminación fuede10minutos.Poblacionesespeciales. Personasde edadavanzada. Enpacientesdeedadavanzadacondiabetes tipo1,Fiaspmostróun iniciomás rápidode laexposiciónyunamayorexposición tempranaa la insulina,mientras que se mantuvo una exposición total y una concentración máxima similares en comparación con NovoRapid.La exposición total a la insulina asparta y la concentración máxima tras la administración de Fiasp fue un 30%mayor en las personas de edad avanzada en comparación con los adultosmás jóvenes. Sexo. Elefectodelsexoen lafarmacocinéticadeFiaspseevaluómedianteunanálisisde losestudiosfarmacocinéticos.Fiaspmostró,tanto en mujeres como en hombres con diabetes tipo 1,un inicio más rápido de la exposición y una mayor exposición temprana a la insulina,mientras que la exposición total y la concentración máxima fueron comparables a las de NovoRapid.La exposición temprana y la concentración máxima con Fiasp fueron comparablesparamujeresyenhombrescondiabetestipo1.Sinembargo,laexposicióntotala la insulinafuemayorenmujeresencomparaciónconhombres condiabetestipo1. Obesidad. Latasadeabsorción inicialfuemás lentacuantomayorerael IMC,mientrasque laexposicióntotalfue independientedel IMC. En comparación con NovoRapid, la influencia del IMC en la absorción fue menos pronunciada para Fiasp, lo que se tradujo en una exposición inicial relativamentemayor. RazayEtnia. Elefectode larazay laetnia(NegrosfrenteaBlancoseHispanosfrenteanoHispanos)sobre laexposicióntotala la insulina para Fiasp se determinó mediante los resultados del análisis farmacocinético poblacional de los pacientes con diabetes tipo 1.En el caso de Fiasp,no se observarondiferenciasen laexposiciónentre losdiferentesgruposracialesyétnicos investigados. Insuficienciahepática. Serealizóunensayo farmacocinético de insulinaaspartadedosisúnicaconNovoRapiden24sujetosconuna funciónhepáticaque ibadesdenormala insuficienciagrave.En lospacientescon insuficienciahepática, la tasadeabsorciónestabadisminuidayeramásvariable. Insuficiencia renal. Se realizóunensayo farmacocinéticode insulinaasparta dedosisúnicaconNovoRapiden18sujetosconunafunciónrenalqueque ibadesdenormala insuficienciagrave.Noseencontróefectoaparentealgunode losvaloresdeaclaramientode lacreatininaeneláreabajo lacurva (AUC),C máx ,CL/Fy t máx de la insulinaasparta.Losdatos fueronescasospara lospacientes con insuficiencia renal de moderada y grave.No se han estudiado aquellos pacientes con fallo en la función renal que necesiten tratamiento con diálisis. Poblaciónpediátrica. Enniños (6-11años)yadolescentes (12-18años),Fiaspmostróun iniciomásrápidode laexposiciónyunamayorexposicióntemprana a la insulina, mientras que la exposición total y la concentración máxima fueron similares en comparación con NovoRapid. El inicio de la exposición y la exposición temprana de Fiasp fueron similares en niños y adolescentes en comparación con adultos.Al administrar 0,2 unidades/kg de peso corporal, la exposicióntotaldeFiaspfuemenorenniñosyadolescentesqueenadultos,mientrasque laconcentraciónmáximade insulinaaspartaensuerofuesimilaren ambos grupos de edad. 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad. Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanossegún losestudiosconvencionalesde farmacologíadeseguridad,toxicidadadosis repetidas,genotoxicidady toxicidadpara la reproducción tras la exposicióna la insulinaasparta.Enunaseriedeensayos invitro que incluíanelenlacea la insulinaya lospuntos receptoresde IGF1,asícomo losefectos sobreelcrecimientocelular, la insulinaaspartamostrómásomenoselmismocomportamientoque la insulinahumana.Losestudiosmostraron tambiénque ladisociaciónde la insulinaaspartadelenlacea losreceptoresde insulinaesequivalentea lade la insulinahumana. 6.DATOSFARMACÉUTICOS.6.1.Lista de excipientes. Fenol.Metacresol.Glicerol.Acetatodezinc.Fosfatodisódicodihidrato.Argininahidrocloruro.Nicotinamida (vitaminaB 3 ).Ácidoclorhídrico (paraajustedelpH).Hidróxidodesodio (paraajustedelpH).Aguaparapreparaciones inyectables. 6.2. Incompatibilidades. Estemedicamentonodebe diluirseomezclarseconotros,exceptocon los fluidosdeperfusióndescritosen lasección4.2. 6.3.Periodo de validez. 30meses.Fiasp100unidades/ml solución inyectableenplumaprecargada.Unavezabiertoosise llevacomo repuesto,elmedicamentodebeconservarseduranteunmáximode4semanas. Transcurridoesteperiodo,laplumasedebeusarodesechar.Noconservaraunatemperaturasuperiora30°C.Sepuedeconservarennevera(entre2°Cy8°C). Nocongelar.Conservar laplumaconelcapuchónpuestoparaprotegerlade la luz.Fiasp100unidades/mlsolución inyectableencartucho.Unavezabiertoo sise llevacomorepuesto,elmedicamentodebeconservarseduranteunmáximode4semanas.Transcurridoesteperiodo,elcartuchosedebeusarodesechar. Noconservarauna temperaturasuperiora30°C.No refrigerar.Nocongelar.Sise llevaelcartuchode repuestoynoseusa,debeconservarseenelembalaje exteriorparaprotegerlode la luz.Fiasp100unidades/mlsolución inyectableenvial.Unavezabierto,elmedicamentodebeconservarseduranteunmáximo de4semanas.Transcurridoesteperiodo,elvialsedebeusarodesechar.Noconservaratemperaturasuperiora30°C.Sepuedeconservarennevera(entre2°C y 8°C). No congelar. Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. 6.4. Precauciones especiales de conservación. Fiasp 100 unidades/ml solución inyectable en pluma precargada.Conservar en nevera (entre 2°C y 8 C).No congelar.Mantener alejado del congelador.Conservar la plumaconelcapuchónpuestoparaprotegerlade la luz.Fiasp100unidades/mlsolución inyectableencartucho.Conservarennevera (entre2°Cy8°C).No congelar.Manteneralejadodelcongelador.Conservarelcartuchoenelembalajeexteriorparaprotegerlode la luz.Fiasp100unidades/mlsolución inyectable envial.Conservarennevera (entre2°Cy8°C).Nocongelar.Manteneralejadodelcongelador.Conservarelvialenelembalajeexteriorparaprotegerlode la luz.Paraconsultar lascondicionesdeconservacióntras laprimeraaperturaocuandose llevacomorepuesto,versección6.3. 6.5.Naturalezaycontenido delenvase. Fiasp100unidades/mlsolución inyectableenplumaprecargada.Cartucho (devidrio tipo1)conunémbolo (halobutilo)yun tapón (halobutilo/ poliisopreno)enunaplumaprecargadamultidosisdesechabledepolipropileno,polioximetileno,policarbonatoyacrilonitrilobutadienoestireno.Cadapluma precargadacontiene3mldesolución.Envasescon1plumaprecargada(conysinagujas),5plumasprecargadas(sinagujas)yenvasemúltiplecon10plumas precargadas (2envasesde5) (sinagujas).Fiasp100unidades/mlsolución inyectableencartucho.Cartucho (devidrio tipo1)conunémbolo (halobutilo)yun tapón(halobutilo/poliisopreno)enunenvasedecartón.Cadacartuchocontiene3mldesolución.Envasesde5y10cartuchos.Fiasp100unidades/mlsolución inyectableenvial.Vial (devidrio tipo1)con tapóndegomadehalobutilo/poliisoprenoycapuchónprotectordeplásticoparaobtenerunenvaseseguroenel envasedecartón.Cadavialcontiene10mldesolución.Envasesde1o5vialesyenvasemúltiplede5viales(5envasesde1). 6.6.Precaucionesespeciales deeliminaciónyotrasmanipulaciones. Fiaspnodebeutilizarsesi lasoluciónno tieneunaspecto transparentee incoloro.SiFiaspsehacongelado,no debeutilizarse.Elpacientedebedesechar laagujadespuésdecada inyección.Fiasp100unidades/mlsolución inyectableenplumaprecargada.Lasagujasy las plumas precargadas no deben compartirse. El cartucho no se debe rellenar. Fiasp 100 unidades/ml solución inyectable en cartucho. Las agujas y los cartuchos no deben compartirse.El cartucho no se debe rellenar.Fiasp 100 unidades/ml solución inyectable en vial Las agujas y las jeringas no se deben compartir.Fiaspsepuedeadministrarconunabombadeperfusión(ISCI)duranteunmáximode9días,segúnsehadescritoen lasección4.2yenelprospecto. Sehanevaluado loscatéteresen losque lasuperficie interiorestáhechadepolietilenoopoliolefinaysoncompatiblesconelusoenbombas.Eliminación.La eliminacióndelmedicamentonoutilizadoyde todos losmaterialesquehayanestadoencontactoconélse realizarádeacuerdocon lanormativa local. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. Novo Nordisk A/S Novo Allé. DK-2880 Bagsværd Dinamarca. 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. EU/1/16/1160/001. EU/1/16/1160/002. EU/1/16/1160/003. EU/1/16/1160/004. EU/1/16/1160/005. EU/1/16/1160/006. EU/1/16/1160/007. EU/1/16/1160/008. EU/1/16/1160/009. EU/1/16/1160/010. EU/1/16/1160/011. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓNDELAAUTORIZACIÓN. Fechade laprimeraautorización:09/enero/2017. 10.FECHADELAREVISIÓNDELTEXTO. 04/2018.La informacióndetalladadeestemedicamentoestádisponibleen lapáginawebde laAgenciaEuropeadeMedicam entoshttp://www.ema.europa . eu. Presentación,precioycondicionesdeprescripciónyfinanciación: Fiasp100unidades/mlsolución inyectableenplumaprecargada.Envasecon 5plumasprecargadasde3ml.PVPIVA:43,44€.Medicamentosujetoaprescripciónmédica.FinanciadoporelSistemaNacionaldeSalud.Aportaciónreducida. Las siguientes presentaciones no se encuentran comercializadas: Fiasp100unidades/mlsolución inyectableencartuchoFiasp100unidades/ml solución inyectableenvial.