IM MÉDICO #30

im MÉDICO | 30 [ ANUARIO 2017-18 ] 87 OXLdependedeladuracióndeltratamiento,unmetanálisisrealizado de forma prospectiva sobre ocho ensayos clínicos ha investigado si realmente es necesario tratar a los pacientes con CRC de grado III duranteseismesesconeste fármaco. Enel análisisdemásde12.000 pacientes se constató que un tratamiento de 3 meses con OXL y fluoropirimidinas no es equivalente en términos de supervivencia libredeprogresión (SLP) a los tresaños, si bien ladiferenciaabsoluta entregruposfuedetansoloel0.9%.Elanálisisporsubgruposreveló la no inferioridaddel tratamientodurante tresmeses en los pacien- tes con riesgo bajo de recurrencia (T1-3, N1, según la clasificación UICC). Aunqueesteestudionoalcanzo suobjetivoprimario, sí puso de manifiesto la menor incidencia de neuropatías de grado tres o mayor y otras toxicidades en el grupo tratado durante tres meses. El comparable beneficio del tratamiento durante tres meses y su reducida toxicidad ofrecen la posibilidad de individualizar el trata- miento adyuvante. Este estudio también puso de manifiesto la no inferioridaddeltratamientobasadoencapecitabina(CAPOX)duran- te tresmeses frenteaFOLFOXdurante seismeses. Estaobservación ha conducidoa la recomendaciónde tratar a lospacientes conbajo riesgo de recurrencia con CAPOX durante tresmeses y a los de alto riesgo con CAPOX o FOLFOX durante seismeses. En lospacientescontumoresenestadio II el tratamientoadyuvante no está recomendado, excepto cuando se encuentren presentes factores de riesgo, tales como tumor T4, perforación, resección de menos de 12 ganglios linfáticos, o resección quirúrgica de emer- gencia sin remoción del sector del colon afectado. Terapia y marcadores moleculares CDX2 es un marcador de diferenciación gastrointestinal del ade- nocarcinoma. La pérdida de su expresión define un carcinoma no diferenciado que se asocia a peor prognosis. Un estudio ha demostrado que los pacientes en estadio II con este rasgo pueden beneficiarsedel tratamientoadyuvante,mientrasque losqueman- tienenlaexpresióndeCDX2noobtienebeneficioadicional.Porello, algunos autores recomiendanpruebas inmunohistoquímicaspara la determinación de CDX2 con el objetivo de dirigir mejor las deci- siones clínicas. Las mutaciones en el gen del enzima fosfoinositol- 3-quinasa son otro marcador con potencial clínico significativo. Éstas se encuentran presentes en hasta el 20% de todos los CRCs y juegan un importante papel en la vía del EGFR. Los resultados de dos grandes análisis retrospectivos en pacientes portadores de estasmutacionesindicanquelaadicióndeaspirinadiaria,adosisde entre 81 y 300mg, prolonga la supervivencia en comparación con los pacientes que sólo reciben terapia adyuvante. La inestabilidad de los microsatélites (MSI) también se asocia a mejor pronóstico en los pacientes en estadios II y III. Ésta se da en aproximadamente el 15% de los tumores y se asocia a beneficio de un tratamiento adyuvante formado por la combinación de una fluoropirimidina y OXL, peronode lamonoterapia con5-FU. Otroestudio recienteha puesto de manifiesto la asociación entre MSI e hipermutación del tumor. Ésta, asuvez, seasociaamayorgeneracióndeneoantígenos con el potencial de activar el sistema inmunitario, particularmente cuando se aplican agentes dirigidos a los check-points inmunoló- gicos PD-1 y PD-L1. Así lo confirman algunos estudios en los que nivolumabypembrolizumabhanofrecidounsignificativobeneficio en términos, tanto de SG como de SLP. La adición del inhibidor de CTLA-4 ipilimumab a nivo- lumab aumentó aún más el beneficio, si biena costademás efectosadversos.Enesteámbito se encuentra actualmente en marcha un ensayo prospectivo que investigará la eficacia de atezolizumab, un agente dirigi- doaPD-L1,encombinacióncon FOLFOXenpacientesconenfer- medad en fase III. Los tests am- pliados de mutaciones en RAS, queincluyendiversosexonesde KRAS y NRAS, están así mismo recomendados para identificar a los pacientes con una baja probabilidadde responder a los tratamientos anti-EGFR. La presencia de mutaciones en BRAFseasociaapeorprognosis en el CRC, con supervivencias inferiores a los 20 meses, lo que pone de manifiesto la ne- cesidad de desarrollar nuevos tratamientos específicos para esta población. Aunque la mo- noterapia con inhibidores de BRAF en otros tipos de cáncer ha mostrado poca eficacia, el vínculo entre las vías de seña- lización de BRAF y del EGFR ha motivado un ensayo de fase II con el inhibidor BRAF vemurafenib en combinación con cetuximab e irinotecán. La adicióndevemurafenibduplicó la mediana de SLP y triplicó la tasa de control de la enferme- dad. De ahí que este régimen sea considerado preferente en pacientes con tumores refrac- tarios y mutaciones en BRAF. Actualmente se encuentra en marcha un estudio de fase III queinvestigaráelvalordeenco- rafenib, otro inhibidor de BRAF, en una segunda línea de trata- miento libre de quimioterapia, encombinaciónconcetuximab y el régimen conocido como FOLFIRI (5-FU, LV e irinotecán) y binimetinib, un inhibidor de las quinasas MEK. + Frases destacadas (5-FU)yleucovorina(LV)aumen- ta un 2.7% la supervivencia glo- bal (SG) a los cinco años, si bien a costa de una neurotoxicidad significativamente mayor. En el MOSAIC,eltratamientoconOXL, LV y 5-FU (FOLFOX) resultó en una SG a los seis años del 2,5%, con una tasa de neuropatías del 15,4%en un seguimiento de 48 meses. Dado que la incidencia de neuropatía inducida por el