IM MÉDICO #31

im MÉDICO | 31 41 prospectivamente el efecto de la quimioterapia de inducción con tres o cuatro ciclos de carboplatino/gemcitabina, neumo- nectomía extrapleural (NEP) y radioterapia (RT) postoperativa en 21 pacientes. La mediana de supervivencia global (MSG) de 25,5meses demostró la viabilidadde este enfoque. Enunulterior ensayo de fase II, 42 pacientes fueron tratados trimodalmente con cisplatino/pemetrexed, NEP y RT postoperativa hemitoráci- ca, obteniéndose una MSG de 19,9 meses en el conjunto de los pacientes yde 39,4 enun subgrupode 17pacientes. Noobstante, la tasa de relapso entre los grupos cono sin RT fue similar. En este ensayo se consideró que, aunque la terapia trimodal es viable, su relación riesgo/beneficio es desfavorable. Otro estudio similar al primero confirmó la viabilidadde este enfoque enpacientes cuya enfermedad se encuentra en un estadio temprano y que están siendo tratados en centros con elevado nivel de experiencia en el MPM en el contexto de ensayos clínicos prospectivos. Hasta el momento únicamente han sido llevados a cabo dos ensayos aleatorizados en el ámbito de la terapia trimodal. El primero de ellos comparó la combinacióndeNEP y RTpostoperativahemito- rácica con la terapia estándar no radical seguidadequimioterapia basada en platino. LaMSG en el grupo tratado conNEP fue cinco meses inferior, dándose en este grupo mayor morbilidad y más efectos adversos serios. Este resultado indica que el enfoque radical ofrecido por la NEP no ofrece beneficio en comparación con el no radical. El segundo ensayo evaluó el efecto de la RT hemitorácica después de la quimioterapia neo-adyuvante y NEP. El tratamientoconRTno tuvoningúnefecto sobre laMSG, que fue de 20 meses en ambos grupos. Los pacientes sin RT reportaron mejoras en los síntomas físicos y psicológicos ymenos limitacio- nes en suactividad,mientrasque los tratados conRTmantuvieron estables esos parámetros, excepto el relativo a la actividad, que empeoró a las cuatro semanas de la aleatorización para luego estabilizarse y alcanzar el estado basal. De este ensayo puede concluirse que el uso rutinariode la RT hemitorácica después del a quimioterapia neodayuvante y la NEP no ofrece beneficio. La terapiamultimodal sigue siendo investigada en estudios todavía en curso, como el MARS 2, un ensayo aleatorizado que evaluará la eficacia de la quimioterapia, sola o en combinación con la pleurectomía/decorticación (P/D). Otro estudio aleatorizado de fase I actualmente en marcha comparará la cirugía inmediata con P/D seguida de tres ciclos de cisplatino/pemetrexed con el mismo régimen quimioterapéutico y la posposición de la P/D. Ambos estudios se distinguen de los anteriores por incorporar la cirugía en el enfoque multimodal y utilizar P/D en lugar de NEP. Inmunoterapia Diversos estudios han demostrado que la presencia de células inflamatorias en el estroma tumoral, así como la proporción de células inmunitarias con actividad supresora, son un factor pronóstico en el MPM. Por otro lado, hasta el 40% de los MPMs expresan PD-L1, una molécula inhibidora de un check-point in- munológico, existiendo una correlación directa entre los niveles elevados deexpresiónyunapeor prognosis. Por tanto, el objetivo de la inmunoterapia es promover undesplazamientode la acción inmunitaria en favor de la acción antitumoral. El estudio JAVELIN, actualmente en marcha, evalúa la eficacia y seguridad del anti- PD-L1 avelumab en tumores sólidos metastásicos o avanzados, incluyendo 53 pacientes con MPM. Los datos actualmente dis- ponibles de este ensayo arrojan una tasa de control de la enfer- medad (TCE) del 56%, con una supervivencia libre de progresión de 17 semanas demediana.Tremelimumab, un agente dirigido a la molécula inhibidora CTLA-4, ha mostrado una TCE del 52% en un ensayo de fase II en 29 pacientes conMPM, con una duración de la respuesta de casi 11 meses de mediana. Apesar de estos prometedores resultados, la inmunoterapia con inhibidores de los check-points inmunológicos presenta varias limitaciones, principalmente efectos adversos relacionados con la estimulación del sistema inmunitario, tales como fatiga, colitis y hepatitis, para los cuales siguen faltando biomarcadores de predicción de riesgo. La inmunoterapia del MPM con inmunotoxinas (ITXs) ofrece la posibilidad de salvar esta limitación, ya que se basa en un fragmento de anticuerpo conjugado con una toxina que actúa solamente cuando el primero se une a su diana. La ITX SS1P va dirigida a la mesotelina, una proteína expresada en la superficie de múltiples tumores sólidos, incluido el mesotelioma. Los estu- dios iniciales de su desarrollo clínico ya habían demostrado que puede ser administrada de manera segura en monoterapia, con un efecto anti-tumoral modesto. Sin embargo, en combinación con pemetrexed y cisplatino el efecto terapéutico mostró ser mucho mayor. En una cohorte de 13 pacientes con MPM hubo respuesta, al menos parcial, en el 77%. Esta combinación está siendo actualmente estudiada en un ensayo de fase I. LMB-100 es otra ITX dirigida a la mesotelina actualmente en un ensayo de fase I que todavía se encuentra en periodo de reclutamiento. Los estudios animales con LMB-100 indican que el potencial de generar anticuerpos contra la exotoxina activa aumenta con la co-administración de anticuerpos anti-CTLA4 y anti-OX-40, pero no con la de anti-PD-1 o anti-PD-L1, una observaciónque deberá ser tenida en cuenta a la hora de diseñar las posibles terapias de combinación. Terapia viral oncolítica Enel tratamientode los tumores sólidos, incluidoelMPM, los virus oncolíticos ofrecen laposibilidaddedirigir el ciclo replicativo viral a las células tumorales, con lo que la infección de éstas resulta en su lisis. ONCOS-102 es un adenovirus oncolítico atenuadoque expresa GM-CSF, una citoquina con actividad anti-tumoral pero que administrada sistémicamenteproduce toxicidad intolerable. Un estudio de fase I ha demostrado la seguridad de ONCOS-102, así como su capacidad de inducir un aumento en los niveles de citoquinas proinflamatorias y de linfocitos T infiltradores del tu- mor. De los efectos observados eneste estudio sedesprendeque ONCOS-102 podría ser usado como cebador en el contexto de otras terapias, loqueha conducidoal iniciodeun segundoensayo de fase Ib/II en el que este agente será combinado con cisplati- no o pemetrexed. Un ensayo adicional evaluará el potencial de ONCOS-102 en combinación con el inhibidor de los check-points inmunológicos durvalumab en pacientes con diversos tipos de tumores peritoneales, incluido el mesotelioma. +