IM MÉDICO #33

respecto a la del grupo placebo. No está clara la relación con el tratamiento con fesoterodina. Se obtuvieron electrocardiogramas de 782 pacientes tratados con 4 mg de fesoterodina, de 785 tratados con 8 mg fesoterodina, de 222 tratados con 12 mg de fesoterodina y de 780 con placebo. El intervalo QT corregido según la frecuencia cardiaca en los pacientes tratados con fesoterodina no fue diferente del observado en los pacientes tratados con placebo. Las tasas de incidencia de QTc ≥ 500 ms post basal o el aumento del intervalo QTc de ≥ 60 ms es 1,9%, 1,3%, 1,4% y 1,5%, para 4 mg, 8 mg y 12 mg de fesoterodina, y para placebo, respectivamente. La relevancia clínica de estos hallazgos dependerá de los factores de riesgo y susceptibilidad presentes en cada paciente individual (ver sección 4.4). Se han descrito casos post-comercialización de retención urinaria que requieren cateterización, generalmente durante la primera semana de tratamiento con fesoterodina. Principalmente han afectado a pacientes varones de edad avanzada (≥ 65 años) con historia de hiperplasia benigna prostática (ver sección 4.4). Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es . 4.9 Sobredosis: La sobredosis con antimusca- rínicos, incluyendo fesoterodina puede provocar efectos anticolinérgicos graves. El tratamiento deberá ser sintomático y de soporte. En caso de sobredosis, se recomienda la monitorización electrocardiográfica; se deben adoptar las medidas de soporte habituales para el manejo de la prolongación del intervalo QT. La fesoterodina se ha administrado de forma segura en ensayos clínicos con dosis de hasta 28 mg/día. En caso de sobredosis de fesoterodina se debe realizar un lavado gástrico y administrar carbón activado. Los síntomas se tratarán como se indica a continuación: - Efectos anticolinérgicos centrales graves (por ejemplo, alucinaciones, excitación grave): administrar fi- sostigmina. - Convulsiones o excitación marcada: administrar benzodiacepinas. - Insuficiencia respiratoria: tratamiento con respiración artificial. - Taquicardia: administrar betabloqueantes. - Retención urinaria: efectuar sondaje. - Midriasis: administrar pilocarpina en gotas oftálmicas y/o colocar al paciente en una habitación oscura. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: 5.1 Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: Preparados urológi- cos, Antiespasmódicos urinarios, código ATC: G04B D11. Mecanismo de acción: Fesoterodina es un antagonista competitivo específico de los receptores muscarínicos. Se hidroliza rápida y extensamente por esterasas plasmáticas inespecíficas dando lugar al derivado 5-hidroximetil, que es el metabolito activo mayoritario y principal responsable de la acción farmacológica de fesoterodina. Eficacia clínica y seguridad: La eficacia de las dosis fijas de fesotero- dina 4 mg y 8 mg se evaluó en dos ensayos fase 3, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, de 12 semanas de duración. Se incluyeron pacientes de ambos sexos (79% mujeres, 21% varones) con una edad media de 58 años (rango de edad: 19-91 años). Un 33% de los pacientes eran ≥ 65 años y el 11% eran ≥ 75 años. Los pacientes tratados con fesoterodina presentaron una reducción media estadísticamente significativa en el número de micciones en 24 horas y en el número de episodios de incontinencia de urgencia en 24 horas al final del tratamiento, en comparación con placebo. De manera similar, la tasa de respuesta (% de pacientes que manifiestan que su situación ha “mejorado enormemente” o “mejorado”, usando una Escala de 4 puntos de Beneficio del Tratamiento) fue significativamente mayor para fesoterodina en comparación con placebo. Además, la fesoterodina mejoró el valor medio del cambio en el volumen eliminado en cada micción, y del número de días de continencia a la semana (ver tabla 1 a continuación). Tabla 1: Cambios medios desde el inicio hasta el final del tratamiento para las variables principales y secundarias seleccionadas. Electrofisiología cardiaca: Se evaluó exhaustiva- mente el efecto de 4 mg y de 28 mg de fesotero- dina sobre el intervalo QT, en un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y con control positivo (400 mg de moxifloxacino), de grupos paralelos, con tratamiento una vez al día, durante un período de tres días, en 261 su- jetos varones y mujeres de edades comprendi- das entre 45 y los 65 años. El cambio en el inter- valo QTc respecto al valor basal, según el método de corrección de Friedericia, no mostró diferencias entre los grupos de tratamiento y el grupo placebo. 5.2 Propiedades farmacociné- ticas: Absorción: No se detectó fesoterodina en plasma tras su administración por vía oral, debi- do a su rápida y extensa hidrólisis por esterasas plasmáticas inespecíficas. La biodisponibilidad del metabolito activo es del 52%. Las concentra- ciones plasmáticas del metabolito activo, tras la administración de dosis únicas o múltiples de fesoterodina en dosis comprendidas entre 4 mg y 28 mg, son proporcionales a la dosis. Los ni- veles plasmáticos máximos se alcanzan des- pués de aproximadamente 5 horas. Se alcanzan niveles plasmáticos terapéuticos tras la primera administración de fesoterodina. No se produce acumulación después de la administración de dosis múltiples. Distribución: La unión del meta- bolito activo a las proteínas plasmáticas es baja; aproximadamente el 50% se une a la albúmina y a la alfa-1 glucoproteína ácida. El volumen de distribución medio en el estado estacionario tras infusión intravenosa del metabolito activo es de 169 l. Biotransformación: Tras su administra- ción por vía oral, fesoterodina se hidroliza rápida y extensamente a su metabolito activo. El meta- bolito activo se metaboliza posteriormente en el hígado a su metabolito carboxi, carboxi-N-desi- sopropilo y N-desisopropilo, con participación del CYP2D6 y del CYP3A4. Ninguno de estos metabolitos contribuye significativamente a la actividad antimuscarínica de la fesoterodina. Los valores medios de Cmax y AUC del metabo- lito activo son superiores en 1,7 y 2 veces, res- pectivamente, en metabolizadores lentos del CYP2D6, en comparación con los metabolizado- res rápidos. Eliminación: El metabolismo hepáti- co y la excreción renal contribuyen significativa- mente a la eliminación del metabolito activo. Tras la administración de fesoterodina por vía oral, aproximadamente el 70% de la dosis administrada se recuperó en la orina, como metabolito activo (16%), metabolito carboxi (34%), metabolito carboxi-N-desisopropilo (18%) o metabolito N-desisopropilo (1%), y una cantidad menor (7%) se recuperó en las heces. La vida media terminal del metabolito activo tras administración oral es de aproximadamente 7 horas y su absorción está limitada por la velocidad. Edad y sexo: En estas subpoblaciones no se recomienda ningún ajuste de la dosis. Las propiedades farmacocinéticas de la fesoterodina no se afectan de manera significativa por la edad ni por el sexo. Población pediátrica: No se han evaluado las propiedades farmacocinéticas de la fesoterodina en pacientes pediátricos. Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (TFG 30-80 ml/ min), la Cmax y el AUC del metabolito activo aumentó hasta 1,5 y 1,8 veces, respectivamente, en comparación con sujetos sanos. En pacientes con insuficiencia renal grave (TFG < 30 ml/min), la Cmax y el AUC aumentaron hasta 2,0 y 2,3 veces, respectivamente. Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática moderada (Chile-Pugh grado B), la Cmax y el AUC del metabolito activo aumentaron 1,4 y 2,1 veces, respectivamente, en comparación con sujetos sanos. No se han estudiado las propiedades farmacocinéticas de la fesoterodina en pacientes con insuficiencia hepática grave. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad: En estudios no clínicos de farmacología de segu- ridad, toxicidad general, genotoxicidad y carcinogenicidad, no se han observado efectos clínicamente relevantes, excepto los relacionados con el efecto farmacológico del principio activo. Los estudios de reproducción han demos- trado embriotoxicidad baja para dosis cercanas a las dosis tóxicas para la maternidad (aumento en el número de resorciones y de pérdidas pre-implantación y post-implantación). Se ha observado que concentraciones supratera- péuticas del metabolito activo de la fesoterodina inhiben la corriente de K+ en los canales hERG -human ether-â-go-go-related gene- y prolongan la duración del potencial de acción (repolarización del 70 y 90%) en las fibras de Purkinje caninas aisladas. Sin embargo, en perros no anestesiados, el metabolito activo no tuvo ningún efecto sobre el intervalo QT ni sobre el intervalo QTc, a exposiciones plasmáticas por lo menos 33 veces más altas que la media de la concentración plasmática libre máxima en los humanos que son metabolizadores rápidos, y 21 veces más altas que la determinada en los metabolizadores lentos para el CYP2D6, tras la administración de 8 mg de fe- soterodina una vez al día. En un estudio sobre fertilidad y desarrollo embrionario temprano en ratones, fesoterodina no tuvo efectos sobre la función reproductiva o fertilidad masculinas a dosis de hasta 45 mg/kg/día. Con 45 mg/ kg/día, se observó una disminución de los cuerpos lúteos, lugares de implantación y fetos viables en ratones hembra tratadas con fesoterodina durante 2 semanas antes del apareamiento y hasta el día 7 de gestación. El nivel sin efecto observable (NOEL) maternal y el NOEL para los efectos sobre la reproducción y desarrollo embrionario temprano fueron ambos 15 mg/kg/día. En base al área bajo la curva (AUC), la exposición sistémica fue de 0,6 a 1,5 veces superior en ratones que en humanos en el MRHD, mientras que en base al pico de concentración plasmática, la exposición en ratones fue de 5 a 9 veces superior. 6. DATOS FARMACÉUTICOS: 6.1 Lista de excipientes: Núcleo del comprimido: Xilitol. Lactosa monohidrato. Celulosa microcristalina. Hipromelosa. Dibehenato de glicerol. Talco. Recubrimiento pelicular: Alcohol polivinílico. Dióxido de titanio (E171). Macrogol (3350).Talco. Lecitina de soja. Laca de aluminio carmín índigo (E132). 6.2 Incompatibilidades: No procede. 6.3 Periodo de validez: 2 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación: No conservar a una temperatura superior a 25ºC. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. 6.5 Naturaleza y contenido del envase: TOVIAZ comprimidos de 4 mg y 8 mg están acondicionados en blísteres de aluminio-aluminio, en cartones que contienen 7, 14, 28, 30, 56, 84, 98 ó 100 comprimidos. Adicionalmente, los comprimidos de TOVIAZ 4 mg y 8 mg se acondicionan en frascos de HDPE conteniendo 30 ó 90 comprimidos. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de en- vases. 6.6 Precauciones especiales de eliminación: La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: Pfizer Europe MA EEIG- Boulevard de la Plaine 17. 1050 Bruxelles. Bélgica. 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: TOVIAZ 4 mg comprimidos: EU/1/07/386/001-005 EU/1/07/386/011 EU/1/07/386/013-014 EU/1/07/386/017 EU/1/07/386/019. TOVIAZ 8 mg comprimidos: EU/1/07/386/006-010 EU/1/07/386/012 EU/1/07/386/015-016 EU/1/07/386/018 EU/1/07/386/020. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN: Fecha de la primera autorización: 20 abril 2007 Fecha de la última renovación: 20 abril 2012. 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: 07/2018. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento http://www.ema.europa.eu . PRESENTACIONES Y PRECIO: TOVIAZ 4 mg, 28 comprimidos de liberación prolongada: PVP: 45,81€; PVP IVA: 47,64€ TOVIAZ 8 mg, 28 comprimidos de liberación prolongada: PVP: 73,30€; PVP IVA: 76,23€ CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN : Medicamento sujeto a prescripción médica. CONDICIONES DE LA PRES- TACIÓN FARMACÉUTICA: Medicamento financiado por el Sistema Nacional de Salud, con aportación normal. Para información adicional, por favor, contacte con el Centro de Información Médico-Farmacéutica llamando al + 34 914909900 o consulte nuestra página web www.pfizer.es . Estudio 1 Estudio 2 Variable Placebo Fesoterodina 4 mg Fesoterodina 8 mg Comparado activo Placebo Fesoterodina 4 mg Fesoterodina 8 mg Número de micciones/24 horas # N=279 N=265 N=276 N=283 N=266 N=267 N=267 Basal 12,0 11,6 11,9 11,5 12,2 12,9 12,0 Cambio respecto al basal -1,02 -1,74 -1,94 -1,69 -1,02 -1,86 -1,94 Valor de p <0,001 <0,001 0,032 <0,001 Tasa de pacientes que responden al tratamiento (respuesta al tratamiento)# N=279 N=265 N=276 N=283 N=266 N=267 N=267 Tasa de pacientes que responden 53,4% 74,7% 79,0% 72,4% 45,1% 63,7% 74,2% Valor de p <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 Número de episodios de incontinencia de urgencia/24 horas N=211 N=199 N=223 N=223 N=205 N=228 N=218 Basal 3,7 3,8 3,7 3,8 3,7 3,9 3,9 Cambio respecto al basal -1,20 -2,06 -2,27 -1,83 -1,00 -1,77 -2,42 Valor de p 0,001 <0,001 0,003 <0,001 Número de días de continencia a la semana N=211 N=199 N=223 N=223 N=205 N=228 N=218 Basal 0,8 0,8 0,6 0,6 0,6 0,7 0,7 Cambio respecto al basal 2,1 2,8 3,4 2,5 1,4 2,4 2,8 Valor de p 0,007 <0,001 <0,001 <0,001 Volumen eliminado en cada micción (ml) N=279 N=265 N=276 N=283 N=266 N=267 N=267 Basal 150 160 154 154 159 152 156 Cambio respecto al basal 10 27 33 24 8 17 33 Valor de p <0,001 <0,001 0,150 <0,001 # Variables principales