IM MÉDICO #35

Twicor ® 10 1.NOMBREDELMEDICAMENTO.Twicor10mg/10mg comprimidos recubiertos conpelícula.2.COMPOSICIÓNCUALITATIVAYCUANTITATIVA.Cada comprimido recubierto conpelícula contiene10mgde rosuvastatina (como rosuvastatinade calcio) y10mgde ezetimiba.Para consultar la lista completade excipientes ver sección6.1.3.FORMAFARMACÉUTICA.Comprimido recubierto con película. Comprimidos recubiertos con película de color rosa, redondos, con un diámetro de 10,0 mm, grabados con “AL” en una cara. 4. DATOS CLÍNICOS. 4.1 Indicaciones terapéuticas. Twicor está indicado como adyuvante de la dieta para el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria en pacientes adultos como terapia de sustitución en pacientes adecuadamente controlados con los monocomponentes administradosde forma concomitante en elmismo niveldedosisque en la combinación adosis fijas,pero comomedicamentos separados.4.2Posología y formade administración.Posología.Elpacientedebe seguir unadietabaja engrasas adecuada y continuar con estadietadurante el tratamiento conTwicor. Ladosis recomendada esde un comprimido aldía.Sepuede tomarcono sinalimentos.Twicornoesadecuadoparael tratamiento inicial.Elcomienzodel tratamientooelajustede ladosis,encasonecesario, solo sedebeefectuarcon losmonocomponentes y,una vezestablecidas lasdosisadecuadas,esposiblecambiara ladosisadecuadade lacombinaciónadosis fijas.Twicor10mg/10mgnoesadecuadoparael tratamientodepacientesque requieran dosis de 20 mg de rosuvastatina. Twicor debe tomarse ≥ 2 horas antes o ≥ 4 horas después de la administración de un secuestrante de ácidos biliares. Población pediátrica. No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Twicor en niños menores de 18 años. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2, pero no se puede hacer una recomendación posológica.Usoenpacientesdeedadavanzada.Enpacientesmayoresde70años, se recomiendaunadosis inicialde5mgde rosuvastatina (ver sección4.4).Lacombinaciónadosis fijasnoesadecuadaparael tratamiento inicial.Elcomienzodel tratamientooelajustede ladosis,encasonecesario, solo sedebeefectuarcon losmonocomponentes y,una vezestablecidas lasdosisapropiadas, es posible cambiar a la dosis adecuada de la combinación a dosis fijas. Dosis en pacientes con insuficiencia renal. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina <60 ml/min) la dosis de inicio recomendada de rosuvastatina es de 5 mg. La combinación a dosis fijas no es adecuada para el tratamiento inicial. Deben utilizarse los monocomponentes para iniciar el tratamiento o para modificar la dosis. En pacientes con insuficiencia renal grave el uso de rosuvastatina está contraindicado para cualquier dosis (ver las secciones 4.3 y 5.2). Dosis en pacientes con insuficiencia hepática. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 a 6). No se recomienda el tratamiento con Twicor en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) o grave (puntuación de Child-Pugh > 9) (Ver secciones 4.4 y 5.2.). Twicor está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa (ver sección 4.3). Raza. Se ha observado una exposición sistémica aumentada a rosuvastatina en pacientesdeorigenasiático (ver las secciones4.4 y5.2).Enpacientesdeorigenasiático, ladosisde inicio recomendadade rosuvastatinaesde5mg.Lacombinaciónadosis fijasnoesadecuadaparael tratamiento inicial.Debenutilizarse losmonocomponentespara iniciarel tratamientooparamodificar ladosis.Polimorfismosgenéticos.Se sabeque tiposespecíficosdepolimorfismosgenéticos puedenprovocaruna exposición aumentada a la rosuvastatina (verSección5.2).En lospacientesque se sabequepresentan estos tiposdepolimorfismos, se recomiendaunadosisdiariamenor.Dosis enpacientes con factoresdepredisposición a lamiopatía.Enpacientes con factoresdepredisposición a lamiopatía, ladosisde inicio recomendadade rosuvastatina esde5mg (ver sección4.4). La combinación adosis fijasno es adecuadapara el tratamiento inicial.Debenutilizarse losmonocomponentespara iniciar el tratamientooparamodificar ladosis.Terapia concomitante.La rosuvastatina esun sustratode variasproteínas transportadoras (por ej.,OATP1B1 yBCRP).El riesgodemiopatía (incluyendo rabdomiólisis) esmayor cuandoTwicor se administrade forma concomitante con algunos medicamentos que aumentan la concentración plasmática de rosuvastatina debido a las interacciones con estas proteínas transportadoras (por ej., ciclosporina y determinados inhibidores de la proteasa, incluidas combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir, y/o tipranavir; ver las secciones 4.4 y 4.5). Siempre que sea posible, deben considerarse medicaciones alternativos, y, si fuese necesario, considerar suspender temporalmente el tratamiento con Twicor. En aquellas situaciones en las que sea inevitable la administración conjunta de estos medicamentos con Twicor, se debe analizar detenidamente el beneficio y el riesgo del tratamiento concomitante así como los ajustes posológicos de rosuvastatina (ver Sección 4.5). Método de administración. Vía oral. Twicor debe tomarseuna vez aldía a lamismahoradeldía, cono sin alimentos.El comprimidodebe tragarse entero conun tragode agua.4.3Contraindicaciones. -hipersensibilidad a losprincipios activos (rosuvastatina, ezetimiba)o a algunode los excipientes incluidos en la sección6.1. - enfermedadhepática activa incluyendo elevacionespersistentes, injustificadasde las transaminasas séricas y cualquier aumento de las transaminasas séricas que supere tres veces el límite superior normal (LSN) (ver sección 4.4). - embarazo, lactancia y mujeres en edad fértil que no estén empleando métodos anticonceptivos apropiados (ver sección 4.6). - insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) (ver sección 5.2). - pacientes con miopatía (ver sección 4.4). - pacientes en tratamiento concomitante con ciclosporina (ver sección4.5).4.4Advertencias yprecauciones especialesde empleo.Efectosmusculoesqueléticos.Enpacientes tratados con rosuvastatina se han registrado efectos sobre elmúsculo esquelético,por ej.mialgia,miopatía y, raramente, rabdomiólisis con todas lasdosis, especialmente condosisv superiores a20mg.En la experienciapost-comercialización con ezetimiba, se han comunicado casos de miopatía y rabdomiólisis. Sin embargo, se han comunicado muy raramente casos de rabdomiólisis con ezetimiba en monoterapia y muy raramente con la adición de ezetimiba a otros fármacos que aumentan el riesgo de rabdomiólisis. Si se sospecha miopatía en base a los síntomas musculares o si se confirma por el nivel de la creatinina fosfoquinasa, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con ezetimiba, cualquier estatina y cualquierotromedicamentoque elpaciente esté tomandode forma concomitante yque se asocie conun aumentodel riesgode rabdomiólisis.Debe advertirse a todos lospacientesque empiecen el tratamientoque comuniquen cualquierdolormuscular inexplicable, sensibilidad a lapresiónodebilidadmuscular (ver sección 4.8). Efectos hepáticos. En ensayos clínicos controlados en los que se administró ezetimiba junto a una estatina, se observaron elevaciones consecutivas de las transaminasas (≥3 x límite superior normal [LSN]). Se recomienda la realización de pruebas hepáticas 3 meses después de iniciado el tratamiento con rosuvastatina. Si el nivel de transaminasas séricas sobrepasa 3 veces el límite superior normal se deberá interrumpir el tratamiento con rosuvastatina o reducirse la dosis. En pacientes con hipercolesterolemia secundaria provocada por hipotiroidismo o síndrome nefrótico, debe tratarse la enfermedad subyacente antes de iniciar el tratamiento con Twicor. Dado que se desconocen los efectos del aumento de la exposición a ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepáticamoderadaograve, no se recomiendaTwicor en estospacientes (ver sección5.2).Efectos renales.Se haobservadoproteinuria,detectadamediante tira reactiva yprincipalmentedeorigen tubular, enpacientes tratados condosis altasde rosuvastatina, enparticular40mg, siendo transitoriao intermitente en lamayoríade los casos.No se hademostradoque laproteinuria sea indicativa deenfermedad renalagudaoprogresiva (ver sección4.8).Medidade laCreatina kinasa.Nodebenmedirse losnivelesdecreatina kinasa (CK)despuésde la realizacióndeejercicio intensooenpresenciadeunaposiblecausaalternativadelaumentodeCKquepueda influiren la interpretaciónde los resultados.Si los valores inicialesdeCK son significativamenteelevados (>5xLSN) sedebe realizar de nuevo la prueba al cabo de 5-7 días para confirmar los resultados. Si la nueva prueba confirma los valores iniciales de CK >5xLSN, no se debe iniciar el tratamiento.Antes de iniciar el tratamiento. Al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, Twicor debe prescribirse con precaución a pacientes con factores de predisposición a miopatía/rabdomiólisis. Estos factores incluyen: - insuficiencia renal. - hipotiroidismo. - antecedentes personales o familiares de alteraciones musculares hereditarias. - antecedentes de toxicidad muscular previa con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa o fibrato. - abuso de alcohol. - edad > 70 años. - situaciones en las que pueda producirse un aumento de los niveles plasmáticos (ver sección 5.2). - uso concomitante de fibratos. En estos pacientesdebe considerarse el riesgodel tratamiento con relación alposiblebeneficiodel tratamiento y se recomienda un seguimiento clínico.Si los valores inicialesdeCK son significativamente elevados (>5xLSN) no sedebe iniciar el tratamiento.Durante el tratamiento.Debepedirse a lospacientesque comuniquen inmediatamente cualquierdolormuscular,debilidado calambres injustificados, enparticularsiestánasociadosamalestaro fiebre.Debenmedirse losnivelesdeCKenestospacientes.Enelcasodeque losnivelesdeCKseannotablementeelevados (>5xLSN)osi lossíntomasmuscularessongraves yprovocanmalestardiario (inclusosi losnivelesdeCKson<5xLSN),debe interrumpirseel tratamiento.Lamonitorización rutinariade losnivelesdeCKenpacientesasintomáticos noestá justificada.Sehannotificadocasosmuy rarosdeunamiopatíanecrotizante inmunomediada (MNIM)duranteodespuésdel tratamientoconestatina, incluida la rosuvastatina.LaMNIM secaracterizaclínicamenteporunadebilidadmuscularproximal yunosniveleselevadosdecreatina kinasa séricaquepersistenapesarde la suspensióndel tratamientoconestatinas.En losensayosclínicos nohuboevidenciadeunaumentode losefectosmusculoesqueléticosenel reducidonúmerodepacientes tratadoscon rosuvastatina y tratamientoconcomitante.Sinembargo, sehaobservadounaumentode la incidenciademiositis ymiopatíaenpacientesque reciben otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con derivados del ácido fíbrico incluido gemfibrozilo, ciclosporina, ácido nicotínico, antifúngicos tipo azol, inhibidores de la proteasa y antibióticos macrólidos. El gemfibrozilo aumenta el riesgo de miopatía cuando se administra de forma concomitante con algunos inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Por lo tanto, no se recomienda la combinación de Twicor y gemfibrozilo. Debe sopesarse cuidadosamente el beneficio de alteraciones adicionales en los niveles lipídicos por el uso concomitantedeTwicorcon fibratos frentea los riesgospotencialesdeestascombinaciones.NodebeemplearseTwicorenpacientescon trastornosagudos,gravessugerentesdemiopatíaoquepredisponganaldesarrollode insuficiencia renalsecundariaa rabdomiólisis (p.ej . sepsis, hipotensión, intervenciónquirúrgicamayor, trauma, trastornosgravesmetabólicos, endocrinoso electrolíticos;o convulsiones no controladas).Ácido fusídico.Twicor no sepuede administrarde forma concomitante con formulacionesde ácido fusídicoo en los7díasposteriores a la interrupcióndel tratamiento con ácido fusídico.Enpacientes en losque elusode ácido fusídico sistémico se considere esencial, el tratamiento con estatinas sedebe interrumpirmientrasdure el tratamiento con ácido fusídico.Sehanproducido notificaciones de rabdomiólisis (incluyendo algunas muertes) en pacientes que recibían ácido fusídico y estatinas en combinación (ver sección 4.5). Se recomienda a los pacientes que busquen consejo médico inmediatamente si experimentan cualquier síntoma de debilidad, dolor o sensibilidad muscular. La terapia con estatinas puede reintroducirse siete días después de la última dosis de ácido fusídico. En circunstancias excepcionales, en las que sea necesario el uso de ácido fusídico sistémico, por ej. para el tratamiento de infecciones graves, la necesidad de una administración de forma concomitante de Twicor y ácido fusídico solo se debe considerar caso por caso y bajo estrecha supervisión médica. Raza. Los estudios farmacocinéticos con rosuvastatina muestran un aumento de la exposición enpacientesdeorigen asiático en comparación con lospacientes caucásicos (ver las secciones4.2 y5.2). Inhibidoresde laproteasa.Se haobservadomayor exposición sistémica a rosuvastatina enpacientes tratados concomitantemente con rosuvastatina y varios inhibidores de la proteasa en combinación con ritonavir. Se debe tener en cuenta tanto el beneficio de la reducción de los lípidos con el uso Twicor en pacientes con VIH que reciben inhibidores de la proteasa, como la posibilidad de que aumenten las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina al iniciar y aumentar la dosis de Twicor en pacientes tratados con inhibidores de la proteasa. No se recomienda el uso concomitante con algunos inhibidores de la proteasa a no ser que se ajuste la dosis (ver las secciones 4.2 y4.5).Enfermedadpulmonar intersticial.Sehan registrado casos excepcionalesde enfermedadpulmonar intersticial con algunas estatinas, especialmente con tratamientos a largoplazo (ver sección4.8)Losprincipales signosque sepresentanpueden incluirdisnea, tos noproductiva ydeteriorodel estadogeneralde salud (fatiga,pérdidadepeso y fiebre).Si se sospechaque unpaciente hadesarrollado enfermedadpulmonar intersticial,debe interrumpirse el tratamiento con estatinas.DiabetesMellitus.Algunas evidencias sugieren que las estatinas como clase, elevan la glucosa en sangre y en algunos pacientes, con alto riesgo de diabetes en un futuro, pueden producir un nivel de hiperglucemia para el cual un cuidado convencional de la diabetes es apropiado. Este riesgo, sin embargo, está compensado con la reducción del riesgo vascular con las estatinas y por tanto no debería ser una razón para abandonar el tratamiento con estatinas. Los pacientes con riesgo (glucosa en ayunas de 5,6 a 6,9 mmol/l, IMC>30kg/m2, triglicéridos elevados, hipertensión) deberían ser controlados clínica y bioquímicamente de acuerdo con las directrices nacionales. En el estudio JUPITER, la frecuencia global notificada de la diabetes mellitus fue un 2,8% en rosuvastatina y un 2,3% en placebo, principalmente en pacientes con un nivel de glucosa en ayunasde5,6 a6,9mmol/l. Fibratos.No se ha establecido la seguridad y la eficaciade ezetimiba cuando se administra junto con fibratos.Si se sospecha colelitiasis en unpacienteque está recibiendoTwicor y fenofibrato, están indicadas exploracionesde la vesícula biliar y este tratamiento deberá interrumpirse (ver secciones 4.5 y 4.8). Anticoagulantes. Si se añade Twicor a warfarina, a otro anticoagulante cumarínico o a fluindiona, el cociente internacional normalizado (INR) debe vigilarse adecuadamente (ver sección 4.5). Ciclosporina: Ver secciones 4.3 y 4.5. Población pediátrica. No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Twicor en niños menores de 18 años, por lo tanto, no se recomienda su uso en este grupo de edad. Enfermedad hepática y alcohol. Twicor debe usarse conprecaución enpacientesque ingieran cantidades excesivasde alcohol y/opresenten un historialde enfermedad hepática.4.5 Interacción conotrosmedicamentos yotras formasde interacción.Contraindicaciones.Ciclosporina:durante el tratamiento concomitante con rosuvastatina y ciclosporina, los valoresdelAUCde rosuvastatina fueron, comomedia,7 veces superiores a losobservados en individuos sanos (ver sección4.3).La administración concomitanteno afectó a las concentracionesplasmáticasde la ciclosporina.Twicor está contraindicado en pacientes tratados concomitantemente con ciclosporina (ver sección 4.3). En un estudio, la administración de una dosis única de 10 mg de ezetimiba a ocho pacientes sometidos a un trasplante renal con aclaramiento de creatinina superior a 50 ml/min y en tratamiento estable con ciclosporina, produjo un aumento de 3,4 veces (intervalo de 2,3 a 7,9 veces) del AUC media para ezetimiba total en comparación con una población control sana, de otro estudio (n=17) que estaba recibiendo únicamente ezetimiba. En un estudio diferente, se encontró en un paciente con trasplante renal y alteración renal grave que recibía ciclosporina y otros medicamentos, una exposición a ezetimiba total 12 veces superior a la encontrada en sujetos control que estaban recibiendo únicamente ezetimiba.Enun estudio cruzadode2periodos endoce sujetos sanos, la administracióndiariade20mgde ezetimibadurante8días yunadosisúnicade100mgde ciclosporina eldía7, resultó enun aumentomediodel15% en elAUCde ciclosporina (intervalodel10 % de descens al 51 % de aumento), en comparación con los resultados obtenidos tras la administración de una dosis de 100 mg de ciclosporina sola. No se ha realizado un estudio controlado sobre el efecto de la administración conjunta de ezetimiba y ciclosporina sobre la exposición a ciclosporina en pacientes con trasplante renal. Combinaciones no recomendadas. Inhibidores de la proteasa: aunque se desconoce el mecanismo exacto de interacción, el uso concomitante de los inhibidores de la proteasa puede aumentar de manera importante la exposición a la rosuvastatina (ver sección 4.5 Tabla). Por ejemplo, en un estudio farmacocinético, la administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y un medicamento compuesto por la combinación de dos inhibidores de la proteasa (300 mgde atazanavir/100mgde ritonavir) en individuos sanos se asoció conun aumentode aproximadamente tres y siete veces respectivamente en elAUC y laCmax.Sepuede considerar eluso concomitantede rosuvastatina y algunas combinacionesde inhibidorede la proteasa tras analizar detenidamente ajustes posológicos de rosuvastatina basados en el aumento esperado de la exposición a la rosuvastatina (ver Secciones 4.2, 4.4 y 4.5 Tabla). La combinación no es adecuada para la terapia inicial. La iniciación del tratamiento o el ajuste de la dosis, si es necesario, solo debe realizarse con los monocomponentes y tras fijar las dosis adecuadas es posible el cambio a la combinación de dosis fijas de la dosis adecuada. Inhibidores de proteínas transportadoras: la rosuvastatina es un sustrato de ciertas proteínas transportadoras, incluyendo el transportador de captación hepática OATP1B1 y el transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante de Twicor con inhibidores de estas proteínas transportadoras puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina y aumentar el riesgo de miopatía (ver Secciones 4.2, 4.4 y 4.5 Tabla). Gemfibrozilo y otros medicamentos reductores del colesterol: la administración concomitante de rosuvastatina y gemfibrozilo duplicó la Cmax y el AUC de la rosuvastatina (ver sección4.4).La administración concomitante congemfibrozilo aumentómodestamente las concentraciones totalesde ezetimiba (aproximadamente1,7 veces).De acuerdo con los resultadosde los estudiosde interacción específicano se espera ninguna interacción farmacocinética significativa entre rosuvastatina y fenofibrato, sin embargo, sí podría darse una interacción farmacodinámica. La administración concomitante con fenofibrato aumentó modestamente las concentraciones totales de ezetimiba (aproximadamente 1,5 veces). Fenofibrato y otros fibratos aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran de forma concomitante con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, probablemente debido a que pueden provocar miopatía cuando se administran solos. Enpacientesque están recibiendo fenofibrato y ezetimiba, losmédicosdeben conocer elposible riesgode colelitiasis y enfermedadde la vesículabiliar (ver secciones4.4 y4.8).Si se sospecha colelitiasis en unpacienteque está recibiendo ezetimiba y fenofibrato, están indicadas exploraciones de la vesícula biliar y este tratamiento deberá interrumpirse (ver sección 4.8). No se ha estudiado la coadministración de ezetimiba con otros fibratos. Los fibratos pueden incrementar la excreción del colesterol a la bilis y producir colelitiasis. En estudiosenanimales,algunas vecesezetimibaaumentóelcolesterolen la vesículabiliarperonoen todas lasespecies (ver sección5.3).Nopuedeexcluirseun riesgo litogénicoasociadoconeluso terapéuticodeezetimiba.Ácido fusídico:el riesgodemiopatía incluyendo rabdomiólisis se puede ver aumentada por la administración de forma concomitante de ácido fusídico sistémico con estatinas. El mecanismo de esta interacción (ya sea farmacodinámico o farmacocinético, o ambos) aún se desconoce. Se han producido notificaciones de rabdomiólisis (incluyendo algunas muertes) en pacientes que recibían esta combinación. Si el tratamiento con ácido fusídico sistémico es necesario, el tratamiento con rosuvastatina se debe interrumpir durante el tratamiento con ácido fusídico. Ver también sección 4.4.Otras interacciones.Antiácidos: la administración concomitantede rosuvastatina con una suspensión antiácida abasede hidróxidode aluminio ymagnesio,originó unadisminuciónde la concentraciónplasmáticade la rosuvastatinade50% aproximadamente.Este efecto se viomitigado cuando se administró el antiácido2 horasdespuésde la administraciónde rosuvastatina.No se ha establecido la importancia clínicade esta interacción. La administración simultáneade antiácidos redujo la tasade absorciónde ezetimiba,pero no tuvo efecto sobre su biodisponibilidad. Esta reducción de la tasa de absorción no se consideró clínicamente relevante. Eritromicina: el uso concomitante de rosuvastatina y eritromicina originó una disminución del 20% del AUC0-t y una disminución del 30% de la Cmax de la rosuvastatina. Esta interacción puede estar causada por un incremento en la motilidad intestinal provocada por la eritromicina. Enzimas del citocromo P450: los resultados de los estudios in vitro e in vivo muestran que la rosuvastatina no es ni un inhibidor ni un inductorde las isoenzimasdel citocromoP450.Además, la rosuvastatina esun sustrato conpoca afinidadpara estas isoenzimas.Por lo tanto,no se esperan interaccionesmedicamentosasdebidas almetabolismomediadopor el citocromoP450.No sehanobservado interacciones clínicamente importantes entre la rosuvastatina y el fluconazol (un inhibidor CYP2C9 y CYP3A4) ni el ketoconazol (un inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4). En los estudios preclínicos se ha demostrado que ezetimiba no induce las enzimas metabolizadoras de fármacos del sistema del citocromo P450. No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente importantes entre ezetimiba y fármacos metabolizados por las isoenzimas 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 del citocromo P450 o por la N-acetiltransferasa. Antagonistasde lavitaminaK:comoconotros inhibidoresde laHMG-CoA reductasa,el iniciodel tratamientoo laescaladade ladosiscon rosuvastatinaenpacientes tratadosde formaconcomitanteconantagonistasde lavitaminaK (p.ej.warfarinauotrosanticoagulantes cumarínicos) puede dar lugar a incrementos del Índice Normalizado Internacional (INR). La interrupción del tratamiento o la disminución de la dosis de rosuvastatina pueden resultar en una disminución del INR. En tales casos, es recomendable llevar a cabo una monitorización adecuada del INR. La administración concomitante de ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo un efecto significativo sobre la biodisponibilidad de warfarina y el tiempo de protrombina en un estudio en doce varones adultos sanos. Sin embargo, se han recibido notificaciones después de la comercialización de aumento del cociente internacional normalizado (INR) en pacientes que tomaron ezetimiba con warfarina o fluindiona. Si se añade Twicor a warfarina, a otro anticoagulante cumarínico, o a fluindiona, el INR debe ser vigilado apropiadamente (ver sección 4.4). Anticonceptivos orales/ terapia hormonal sustitutiva (THS): la administración conjunta de rosuvastatina y un anticonceptivo oral originó un incremento del AUC de etinilestradiol y norgestrel del 26% y 34%, respectivamente. Deben tenerse en cuenta estos aumentos de los niveles plasmáticos a la hora de establecer la dosis del anticonceptivo oral. No hay datos farmacocinéticos disponibles de pacientes con tratamiento concomitante de rosuvastatina y THS y, por lo tanto, no se puede descartar un efecto similar. Sin embargo, durante los ensayos clínicos, esta combinación fue empleada ampliamente por mujeres y fue bien tolerada. En estudios de interacción clínica, ezetimiba no tuvo efecto sobre la farmacocinética de anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel).Colestiramina:Laadministración simultáneadecolestiramina redujoel valormediodeláreabajo lacurva (AUC)deezetimiba total (ezetimiba+ezetimibaglucurónido)aproximadamenteun55%.Esposiblequeel incrementoen la reducción del colesterol-lipoproteínadebajadensidad (C-LDL)que seproduciría al añadir ezetimiba a colestiramina,disminuya como consecuenciade esta interacción (ver sección4.2).Estatinas:No seobservaron interacciones farmacocinéticas clínicamente importantes cuando ezetimiba se administró junto con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina. Otros medicamentos: De acuerdo a los resultados de estudios específicos de interacción no se esperan interacciones importantes entre rosuvastatina y digoxina. En estudios de interacción clínica, ezetimiba no tuvo efecto sobre la farmacocinética de dapsona, dextrometorfano, digoxina, glipizida, tolbutamida o midazolam en su administración concomitante. Cimetidina no afectó la biodisponibilidad de ezetimiba cuando se administraron concomitantemente. Interacciones que precisan ajustes posológicos de la rosuvastatina (ver también tabla debajo): Cuando sea necesario administrar rosuvastatina conjuntamente con otros medicamentos conocidos por aumentar la exposición a la rosuvastatina, debe ajustarse la dosis. Empezar con una dosis de 5 mg de rosuvastatina una vez al día si el aumento esperado de la exposición (AUC) es de aproximadamente el doble o más. La dosis máxima diaria se ajustará de modo que no sea probable que la exposición prevista a la rosuvastatina sea mayor que la de una dosis diaria de 40 mg de rosuvastatina tomada sin medicamentos que interaccionen, por ejemplo, una dosis de 20 mg de rosuvastatina con gemfibrozilo (aumento de 1,9 veces) y una dosis de 10 mg de rosuvastatina en combinación con atazanavir/ritonavir (aumento de 3,1 veces). (Tabla 1). 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia. Twicor está contraindicado durante el embarazo y la lactancia. Las mujeres en edad fértil deben emplear medidas anticonceptivas adecuadas. Embarazo.Rosuvastatina:Debidoaqueelcolesterol yotrosproductosde labiosíntesisdelcolesterol sonesencialesparaeldesarrollodel feto,el riesgopotencialde la inhibiciónde laHMG-CoA reductasa sobrepasa las ventajasdel tratamientoduranteelembarazo.Los estudios en animalesproporcionan una evidencia limitadade la toxicidad reproductiva (ver sección5.3).Si unapacientequeda embarazadadurante el tratamiento conTwicor,debe interrumpirse el tratamiento inmediatamente.Ezetimiba:No sedisponededatos clínicos sobre el usode ezetimibadurante el embarazo. Los estudios en animales sobre el usode ezetimiba enmonoterapia no handemostrado efectos lesivosdirectoso indirectos sobre el embarazo, eldesarrollo embrio-fetal, el nacimientoo eldesarrolloposnatal (ver sección 5.3).Lactancia.Rosuvastatina:La rosuvastatina seexcretaen la lechede ratas.Noexistendatos respectoa laexcreciónen la lechehumana (ver sección4.3).Ezetimiba:Losestudiosen ratashandemostradoqueezetimiba seexcretaen la lechematerna.Sedesconoce siezetimiba seeliminaen la lechematerna.Fertilidad.Nohayensayosclínicosdisponibles sobre losefectosdeezetimiba sobre la fertilidadenhumanos.Ezetimibano tuvoefecto sobre la fertilidadde ratasmacho yhembra (ver sección5.3).4.7Efectos sobre lacapacidad para conducir y utilizar máquinas. La influencia de Twicor sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. No se han llevado a cabo estudios para determinar el efecto de rosuvastatina y/o ezetimiba sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas.Sin embargo, cuando se conduzcan vehículoso seutilicemaquinaria,debe tenerse en cuenta laposibilidaddemareosdurante el tratamiento.4.8Reacciones adversas.Resumendelperfilde seguridad.Las reacciones adversasobservadas con rosuvastatina songeneralmentede carácter leve y transitorio.En ensayos clínicos controladosmenosdel4%de lospacientes tratados con rosuvastatina abandonaron el estudiodebido a las reacciones adversas.En ensayos clínicosde hasta112 semanasdeduración, se administró 10mgdeezetimibaaldíaenmonoterapiaa2.396pacientes,conunaestatinaa11.308pacientesocon fenofibratoa185pacientes. Las reaccionesadversas fueronpor logeneral leves ypasajeras.La incidenciaglobalde reaccionesadversas fue similarentreezetimiba y placebo. Del mismo modo, la tasa de abandonos por acontecimientos adversos fue también comparable entre ezetimiba y placebo. Según los datos disponibles, en los ensayos clínicos se trataron 1.200 pacientes con una combinación de rosuvastatina y ezetimiba. Como se ha notificado en la bibliografía publicada, los acontecimientos adversos más frecuentes relativos al tratamiento combinado de rosuvastatina y ezetimiba en los pacientes hipercolesterolémicos son aumento de las transaminasas hepáticas, problemas gastrointestinales ydolormuscular.Son reacciones adversas conocidasde losprincipios activos. no sepuededescartar una interacción farmacodinámica entre la rosuvastatina y la ezetimiba, en cuanto a efectos adversos (ver sección5.2).Tablade reacciones adversas (Tabla2).Las reaccionesadversassehanclasificadoen funcióndesu frecuenciasegún laconvención:Frecuentes (≥1/100a<1/10);Poco frecuentes (≥1/1.000a<1/100);Raros (≥1/10.000a<1/1.000);Muy raros (<1/10.000);Frecuencianoconocida (nopuedeestimarse apartirde losdatosdisponibles).Comoconotros inhibidoresde laHMG-CoA reductasa, la incidenciade reaccionesadversasalmedicamento tiendea serdosis-dependiente.Efectos renales: sehaobservadoproteinuria,detectadamediante tira reactiva yprincipalmente deorigen tubular,enpacientes tratadoscon rosuvastatina.Seobservaroncambiosen laproteinuriadesde nadao trazashastaun resultado++o superioren<1%de lospacientesenalgúnmomentodel tratamiento con10 y20mg yaproximadamenteenel3%de lospacientes tratadoscon40mg.Con ladosisde20mg se observó un menor incremento en el cambio desde nada o trazas a +. En la mayoría de los casos, la proteinuria disminuye o desaparece de forma espontánea al continuar con el tratamiento. Hasta la fecha, en el análisis de los datos de los ensayos clínicos y de la experiencia posterior a la comercialización no se ha identificado una asociación causal entre la proteinuria y la nefropatía aguda o progresiva. Se ha observado hematuria en pacientes tratados con rosuvastatina y los datos clínicos muestran que la frecuencia de aparición es baja. Efectos sobre el músculo esquelético: se han registrado efectos sobre el músculo esquelético, por ej. mialgia, miopatía (incluyendo miositis) y, muy raramente, rabdomiólisis con o sin fallo renal agudo con todas las dosis, en pacientes tratados con todas las dosis de rosuvastatina y especialmente con dosis superiores a 20 mg. Se ha observado un incremento dosis-dependiente de los nivelesdeCKenpacientes tratadoscon rosuvastatina,siendo lamayoríade loscasos leves,asintomáticos y transitorios.Si losnivelesdeCK sonelevados (>5xLSN), sedeberá interrumpirel tratamiento (ver sección 4.4). Efectos hepáticos: como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se ha observado un incremento dosis-dependiente de las transaminasas en un reducido número de pacientes tratados con rosuvastatina; lamayoríade los casos fueron leves, asintomáticos y transitorios.Las siguientes reacciones adversas han sido registradas con algunas estatinas: - Disfunción sexual. - Casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente en tratamientos a largo plazo (ver sección 4.4). La frecuenciadenotificacionesde rabdomiólisis,acontecimientos renalesgraves yacontecimientoshepáticos graves (queconsistenprincipalmenteenelaumentode las transaminasashepáticas)esmayorcon ladosis de 40 mg. Valores de laboratorio. En ensayos clínicos controlados en monoterapia, la incidencia de elevaciones clínicamente relevantes de transaminasas séricas (ALT y/o AST ≥3 x LSN, consecutivas) fue similar con ezetimiba (0,5%) y conplacebo (0,3%).En ensayos clínicosde coadministración, la incidencia en los pacientes tratados con ezetimiba junto con una estatina fue del 1,3% y del 0,4% en los pacientes tratados con una estatina sola. Estas elevaciones fueron generalmente asintomáticas, no se asociaron a colestasis y revirtieron trassuspenderel tratamientooapesardecontinuarconelmismo (versección4.4.). Enensayosclínicos, secomunicaron valoresdeCPK>10 xLSNen4de1.674 (0,2%)pacientesa losque se les administró ezetimiba sola frente a 1 de 786 (0,1 %) pacientes a los que se les administró placebo y de 1 de 917 (0,1 %) pacientes a los que se les administró ezetimiba y una estatina frente a 4 de 929 (0,4 %) pacientes a los que se les administró una estatina sola. No hubo exceso de miopatía o rabdomiólisis asociado a ezetimiba en comparación con el grupo control correspondiente (placebo o estatina sola) (ver sección4.4).Poblaciónpediátrica.Laseguridad yeficaciadeTwicorenniñosmenoresde18añosdeedad no sehaestablecido (ver sección5.1).Rosuvastatina:Enunensayoclínicode52 semanasdeduraciónde tratamiento, realizado enniños y adolescentes, seobservóun incremento en losnivelesde creatina kinasa >10xLSN y aumento de los síntomas musculares después del ejercicio o actividad física, con mayor frecuencia en comparación con losdatosde seguridadobservados en los ensayos clínicos en adultos.En otros aspectos, el perfil de seguridad de la rosuvastatina fue similar en niños y adolescentes en comparación con adultos. Ezetimiba: Pacientes pediátricos (entre 6 y 17 años de edad). En un estudio incluyendo pacientes pediátricos (de 6 a 10 años de edad) con hipercolesterolemia familiar heterocigota o hipercolesterolemia no familiar (n=138), se observaron elevaciones de ALT y/o AST (≥ 3 x LSN, consecutivas) en el 1,1% (1 paciente) de los pacientes tratados con ezetimiba en comparación con el 0% enelgrupoplacebo.Nohuboelevacionesde laCPK (≥10 xLSN).No senotificaroncasosdemiopatía.En un estudiodistinto realizado enpacientes adolescentes (entre10 y17 años edad) con hipercolesterolemia familiarheterocigota (n=248), seobservaron elevacionesde laALT y/oAST (≥3 xLSN, consecutivas) en el 3% (4 pacientes) en el grupo q e tomaba ezetimiba/simvastatina en comparación con el 2% (2 pacientes) en elgrupoque tomaba simvastatina sola; estas cifras fueron respectivamente2% (2pacientes) y0%para la elevación de la CPK (≥ 10 x LSN). No se notificaron casos de miopatía. Estos estudios no eran adecuados para la comparación de reacciones adversas raras. Notificación de sospechas de reacciones adversas. Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de edicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es . 4.9 Sobredosis. No hay datos publicados sobre sobredosis con rosuvastatina. No existe un tratamiento específico en caso de sobredosis con rosuvastatina. En ensayos clínicos, laadministración de ezetimiba a 15sujetossanosadosisde50mg/díadurante14días,o40mg/díaa18pacientesconhipercolesterolemia primaria durante 56 días, fue generalmente bien tolerada. En animales, no se observó toxicidad tras dosis oralesúnicasde5.000mg/kgde ezetimiba en la rata y el ratón ydosisde3.000mg/kg en elperro.Sehan comunicado unos pocos casos de sobredosis con ezetimiba: la mayoría no se han asociado con experiencias adversas. Las experiencias adversas comunicadas no han sido graves. Si se produce una sobredosis, debe tratarse al paciente sintomáticamente e instaurar medidas de soporte, según sea necesario.Debenmonitorizarse la funciónhepática y losnivelesdeCK.Noesprobableque lahemodiálisis proporcione algún beneficio. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. Consultar ficha técnica completa en el Centro de Información online de Medicamentos de la AEMPS – CIMA, a través del siguiente link https:// www.aemps.gob.es/. 6 . DATOS FARMACÉUTICOS. 6.1 Lista de excipientes. Rosuvastatina - Núcleo. Almidón pregelatinizado (maíz). Celulosa microcristalina (E-460). Meglumina. Fosfato de hidrógeno dihidrato de calcio (E-341). Crospovidona (E-1202). Sílice coloidal anhidra (E-551). Estearil fumarato de sodio. Ezetimiba - Núcleo. Manitol (E-421). Butilhidroxianisol (E-320). Laurilsulfato sódico (E-487). Croscarmelosa sódica (E-468). Povidona (K - 30) (E-1201). Óxido de hierro rojo (E-172). Estearato de magnesio (E-470 b). Estearil fumarato de sodio. Recubrimiento. Hipromelosa (E-464). Dióxido de titanio (E-171).Macrogol4000.Óxidode hierro rojo (E-172).6.2 Incompatibilidades.Noprocede.6.3Periodode validez. 30 meses. 6.4 Precauciones especiales de conservación. Conservar en el envase original para protegerlo de la luz y la humedad. 6.5 Naturaleza y contenido del envase. Envases blísteres de OPA/Al/ PVC-Al. Envases de 10, 30, 60, 90 comprimidos recubiertos con película. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizaráde acuerdo con la normativa local.7.TITULARDE LAAUTORIZACIÓNDE COMERCIALIZACIÓN.Mylan IREHealthcareLimited.Unit35/36GrangeParade,Baldoyle IndustrialEstate, Dublín13. Irlanda.8.NÚMERO(S)DEAUTORIZACIÓNDECOMERCIALIZACIÓN.82426.9.FECHADELA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Diciembre 2017. 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO. Septiembre 2018. 11. CONDICIONES DE DISPENSACIÓN Y REMBOLSO. Con receta médica. Medicamento sujeto a prescripción médica. 12. PRESENTACIÓN, CÓDIGO NACIONAL Y PRECIO.TWICOR10mg/10mg comprimidos recubiertos conpelícula,30 comprimidos (OPA/Al/PVC-Al). CN: 719044.8. PVP IVA: 37,90 euros. CONSULTAR LA FICHA TÉCNICA COMPLETA ANTES DE PRESCRIBIR. TWICORCOM02 Tabla 1. Efecto de los medicamentos administrados conjuntamente sobre la exposición a la rosuvastatina (AUC; en orden decreciente de magnitud ) en los ensayos clínicos publicados. Posología del medicamento con el que interacciona Posología de la rosuvastatina Variación del AUC de rosuvastatina * Ciclosporina 75 mg a 200 mg, 2 vez al día, 6 meses 10 mg 1 vez al día, 10 días ↑ 7,1 veces Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1 vez al día, 8 días 10 mg, dosis única ↑ 3,1 veces Simeprevir 150 mg 1 vez al día, 7 días 10 mg, dosis única ↑ 2,8 veces Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg 2 vez al día, 17 días 20 mg 1 vez al día, 7 días ↑ 2,1 veces Velpatasvir 100 mg, 1 vez al día 10 mg, dosis única ↑ 2,7 veces Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ritonavir 100 mg una vez al día/dasabuvir 400 mg 2 veces al día, 14 días 5 mg, dosis única ↑ 2,6 veces Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg una vez al día, 11 días 10 mg, dosis única ↑ 2,3 veces Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg una vez al día, 7 días 5 mg, una vez al día, 7 días ↑ 2,2 veces Clopidogrel 300 mg de carga, seguidos de 75 mg a las 24 horas 20 mg, dosis única ↑ 2 veces Gemfibrozilo 600 mg 2 vez al día, 7 días 80 mg, dosis única ↑ 1,9 veces Eltrombopag 75 mg 1 vez al día, 5 días 10 mg, dosis única ↑ 1,6 veces Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg 2 vez al día, 7 días 10 mg 1 vez al día, 7 días ↑ 1,5 veces Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg 2 vez al día, 11 días 10 mg, dosis única ↑ 1,4 veces Dronedarona 400 mg 2 vez al día No disponible ↑ 1,4 veces Itraconazol 200 mg 1 vez al día, 5 días 10 mg, dosis única ↑ 1,4 veces ** Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg 2 vez al día, 8 días 10 mg, dosis única ↔ Aleglitazar 0.3 mg, 7 días 40 mg, 7 días ↔ Silimarina 140 mg 3 vez al día, 5 días 10 mg, dosis única ↔ Fenofibrato 67 mg 3 vez al día, 7 días 10 mg, 7 días ↔ Rifampicina 450 mg 1 vez al día, 7 días 20 mg, dosis única ↔ Ketoconazol 200 mg 2 veces al día, 7 días 80 mg, dosis única ↔ Fluconazol 200 mg 1 vez al día, 11 días 80 mg, dosis única ↔ Eritromicina 500 mg 4 veces al día, 7 días 80 mg, dosis única ↓ 20% Baicalina 50 mg 3 veces al día, 14 días 20 mg, dosis única ↓ 47% Regorafenib 160 mg, OD (una vez al día), 14 días 5 mg dosis única ↑ 3,8 veces *Los datos que se presentan como una variación de x veces representan una relación simple entre la administración conjunta y la rosuvastatina en monoterapia. Los datos que se presentan como % de variación representan el % de diferencia respecto a la rosuvastatina en monoterapia. El aumento se indica como “ ↑ ”, sin cambios como “ ↔ ”, disminución como “ ↓ ”. **Se han realizado varios estudios de interacción con diferentes posologías de rosuvastatina, la tabla muestra la relación más significativa. La combinación no es adecuada para la terapia inicial. El tratamiento inicial o el ajuste de la dosis, si es necesario, sólo debe realizarse con los monocomponentes y, después de establecer las dosis adecuadas, es posible el cambio a la combinación a dosis fija de la resistencia adecuada. Tabla 2. Tabla de reacciones adversas Clasificación órgano sistema Frecuentes Poco frecuentes Raros Muy raros Frecuencia no conocida Trastornos de la sangre y el sistema linfático Trombocitopenia 2 Trombocitopenia 5 Trastornos del sistema inmunológico reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema 2 hipersensibilidad (incluyendo erupción cutánea, urticaria, anafilaxis y angioedema) 5 Trastornos endocrinos diabetes mellitus 1,2 Trastornos del metabolismo y de la nutrición disminución del apetito 3 Trastornos psiquiátricos depresión 2,5 Trastornos del sistema nervioso cefalea 2,4 , mareos 2 parestesia 4 polineuropatía 2 , pérdida de memoria 2 neuropatía periférica 2 , Alteraciones del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas) 2 mareo 5 ; parestesia 5 Trastornos vasculares sofocos 3 ; hipertensión 3 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos tos 3 tos 2 , disnea 2,5 Trastornos gastrointestinales estreñimiento 2 , náusea 2 , dolor abdominal 2,3 diarrea 3 , flatulencia 3 dispepsia 3 ; reflujo gastroesofágico 3 ; naúsea 3 sequedad de boca 4 ; gastritis pancreatitis 2 diarrea 2 pancreatitis 5 ; estreñimiento 5 Trastornos hepatobiliares aumento de las transaminasas hepáticas 2 icteria 2 , hepatitis 2 hepatitis 5 , colelitiasis 5 , colecistitis 5 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo prurito 2,4 , exantema 2,4 , urticaria 2,4 síndrome de Stevens-Johnson 2 , eritema multiforme 5 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo mialgia 2 , artralgia 3 ; espasmos musculares 3 ; dolor en el cuello 3 ; dolordeespalda 4 ;debilidadmuscular 4 ; dolor en las extremidades 4 miopatía (incluida miositis) 2 , rabdomiólisis 2 artralgia 2 miopatía necrotizante inmunomediada 2 , alteraciones en los tendones, a veces agravadas por rotura 2 , artralgia 5 , mialgia 5 ; miopatía/ rabdomiolisis5 (ver sección 4.4) Trastornos renales y urinarios hematuria 2 Trastornos del aparato reproductor y de la mama ginecomastia 2 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración astenia 2 , fatiga 3 dolor en el pecho 3 , dolor 3 , astenia 4 ; edema periferico 4 hematuria 2 edema2, astenia5 Exploraciones complementarias aumento de la ALT y/o AST 4 aumento de la ALT y/o AST 3 ; aumento de la CPK en sangre 3 ; aumento de la gamma- glutamiltransferasa 3 ; análisis de función hepática anormal 1 La frecuencia dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m2, triglicéridos elevados, historia de hipertensión) – para rosuvastatina. 2 Perfil de reacciones adversas para la rosuvastatina basado en los datos de los estudios clínicos y una amplia experiencia posterior a la comercialización. 3 La ezetimiba en monoterapia. Se observaron reacciones adversas en los pacientes tratados con ezetimiba (N = 2.396) y una mayor incidencia que en los tratados con el placebo (N = 1.159). 4 La ezetimiba coadministrada con una estatina. Se observaron reacciones adversas en los pacientes que recibieron ezetimiba coadministrada con una estatina (N = 11.308) y una mayor incidencia que con la estatina administrada como monoterapia (N = 9.361). 5 Reacciones adversas adicionales de ezetimiba notificadas en la experiencia posterior a la comercialización. Dado que estas experiencias adversas se han identificado a partir de informes espontáneos, se desconocen sus verdaderas frecuencias y no es posible estimarlas.