IM MÉDICO #35

Twicor ® 20 1.NOMBREDELMEDICAMENTO. Twicor 20mg/10mgcomprimidos recubiertosconpelícula. 2.COMPOSICIÓNCUALITATIVAYCUANTITATIVA. Twicor 20mg/10mg :Cadacomprimido recubiertoconpelículacontiene20mgde rosuvastatina (como rosuvastatinadecalcio)y10mgdeezetimiba.Paraconsultar la listacompletadeexcipientes,versección6.1. 3.FORMAFARMACÉUTICA. Comprimido recubierto con película. Twicor 20 mg/10 mg: Comprimidos recubiertos con película de forma redonda, de color rosa, redondos, con un diámetro de 10,6 mm, lisos en ambas caras. 4. DATOS CLÍNICOS. 4.1 Indicaciones terapéuticas. Hipercolesterolemia Twicor está indicado como adyuvante de la dieta para el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria como terapia de sustitución en pacientes adultos adecuadamente controlados con los monocomponentes administrados de forma concomitante en el mismo nivel de dosis que en la combinación a dosis fijas, pero como medicamentos separados. 4.2 Posología y forma de administración. Posología El paciente debe seguir una dieta baja en grasas adecuada y continuar con esta dieta durante el tratamiento con rosuvastatina/ezetimiba.Rosuvastatina/ezetimibapuede administrarsedentrode un intervalodedosisde10/10mg a20/10mg. Ladosis recomendada esde un comprimidode la concentracióndada aldía.Sepuede tomar cono sin alimentos.Twicor no es adecuadopara el tratamiento inicial.El tratamientode inicio solo sedebe efectuar con losmonocomponentes y, una vez establecidas lasdosisadecuadas,esposiblecambiara ladosisadecuadade lacombinaciónadosis fijas.El tratamientodebe individualizarse según losnivelesdeseadosde lípidos,elobjetivo recomendadodel tratamiento y la respuestadelpaciente.Sepuede realizarunajustede ladosisdespuésde4 semanascuando seanecesario.Rosuvastatina/ezetimiba10mg/10mgnoesadecuadoparael tratamiento de pacientes que requieran dosis de 20 mg de rosuvastatina.Twicor debe tomarse ≥2 horas antes o ≥4 horas después de la administración de un secuestrante de ácidos biliares. Población pediátrica No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de rosuvastatina/ezetimiba en niños menores de 18 años. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2, pero no se puede hacer una recomendación posológica. Uso en pacientes de edad avanzada En pacientes mayores de 70 años, se recomienda una dosis inicial de 5 mg de rosuvastatina (ver sección 4.4). La combinación a dosis fijas no es adecuada para el tratamiento inicial. El tratamiento de inicio solo se debe efectuar con los monocomponentes y, una vez establecidas las dosis apropiadas, esposiblecambiara ladosisadecuadade lacombinaciónadosis fijas. Dosisenpacientescon insuficiencia renal Noesnecesarioajustar ladosisenpacientescon insuficiencia renal leve.Enpacientescon insuficiencia renalmoderada (aclaramientodecreatinina<60ml/min) ladosisde inicio recomendadade rosuvastatinaesde5mg.Lacombinaciónadosis fijasnoesadecuadaparael tratamiento inicial.El iniciodel tratamiento solodebehacersecon losmonocomponentes y,despuésdeajustar lasdosisadecuadas, sepuedecambiara lacombinaciónadosis fijacon laconcentraciónadecuada.Enpacientescon insuficiencia renalgraveelusode rosuvastatinaestácontraindicadoparacualquierdosis (ver las secciones4.3 y5.2). Dosisenpacientescon insuficienciahepática Noesnecesario ajustar ladosisenpacientescon insuficienciahepática leve (puntuacióndeChild-Pughde5a6).No se recomiendael tratamientoconTwicor enpacientescon insuficienciahepáticamoderada (puntuacióndeChild-Pughde7a9)ograve (puntuacióndeChild-Pugh>9) (ver secciones4.4 y5.2.).Rosuvastatina/ezetimibaestácontraindicadoenpacientesconenfermedadhepáticaactiva (ver sección 4.3). Raza Se ha observado una exposición sistémica aumentada a rosuvastatina en pacientes de origen asiático (ver las secciones 4.4 y 5.2). En pacientes de origen asiático, la dosis de inicio recomendada de rosuvastatina es de 5 mg. La combinación a dosis fijas no es adecuada para el tratamiento inicial. El tratamiento de inicio solo debe hacerse con los monocomponentes y, después de ajustar lasdosis adecuadas, sepuede cambiar a la combinación adosis fija con la concentración adecuada. Polimorfismosgenéticos Se sabeque tipos específicosdepolimorfismosgenéticospuedenprovocar una exposición aumentada a la rosuvastatina (ver sección5.2).En lospacientesque se sabequepresentan estos tiposdepolimorfismos, se recomienda unadosisdiariamenor. Dosis en pacientes con factoresdepredisposición a lamiopatía Enpacientes con factoresdepredisposición a lamiopatía, ladosisde inicio recomendadade rosuvastatina esde5mg (ver sección4.4). La combinación adosis fijas no es adecuadapara el tratamiento inicial.El tratamientode inicio solodebe hacerse con losmonocomponentes y,despuésde ajustar lasdosis adecuadas, sepuede cambiar a la combinación a dosis fija con la concentración adecuada. Terapia concomitante La rosuvastatina es un sustrato de varias proteínas transportadoras (por ej., OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía (incluyendo rabdomiólisis) es mayor cuando Twicor se administra de forma concomitante con algunos medicamentos que aumentan la concentración plasmática de rosuvastatina debido a las interacciones con estas proteínas transportadoras (por ej., ciclosporina y determinados inhibidores de la proteasa, incluidas combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir, y/o tipranavir; ver las secciones 4.4 y 4.5). Siempre que sea posible, deben considerarse medicaciones alternativos, y, si fuese necesario, considerar suspender temporalmente el tratamiento con rosuvastatina/ezetimiba. En aquellas situaciones en las que sea inevitable la administración conjunta de estos medicamentos con Rosuvastatina/Ezetimiba BGP, se debe analizar detenidamente el beneficio y el riesgo del tratamiento concomitante así como los ajustes posológicos de rosuvastatina (ver sección 4.5). Forma de administración Vía oral. Twicor debe tomarseuna vezaldíaa lamismahoradeldía,conosinalimentos.Elcomprimidodebe tragarseenteroconunpocodeagua. 4.3Contraindicaciones Estemedicamento está contraindicado • en pacientes con hipersensibilidad a los principios activos (rosuvastatina, ezetimiba) o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. • en pacientes con enfermedad hepática activa incluyendo elevaciones persistentes, injustificadas de las transaminasas séricas y cualquier aumento de las transaminasas séricas que supere tres veces el límite superior normal (LSN) (ver sección 4.4). • durante el embarazo y lactancia y en mujeres en edad fértil que no estén empleando métodosanticonceptivosapropiados (ver sección4.6).•enpacientescon insuficiencia renalgrave (aclaramientodecreatinina<30ml/min) (ver sección5.2).•enpacientes conmiopatía (ver sección4.4). •enpacientesen tratamientoconcomitanteconciclosporina (ver sección4.5). 4.4Advertenciasyprecaucionesespecialesdeempleo Efectos musculoesqueléticos En pacientes tratados con rosuvastatina se han registrado efectos sobre el músculo esquelético, por ej. mialgia, miopatía y, raramente, rabdomiólisis con todas las dosis, especialmente con dosis superiores a 20 mg. En la experiencia post-comercialización con ezetimiba, se han comunicado casos de miopatía y rabdomiólisis. Sin embargo, se han comunicado muy raramente casos de rabdomiólisis con ezetimiba en monoterapia y muy raramente con la adición de ezetimibaaotros fármacosqueaumentanel riesgode rabdomiólisis.Sisesospechamiopatíaenbasea lossíntomasmuscularesosiseconfirmaporelnivelde lacreatinina fosfoquinasa, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con ezetimiba, cualquier estatina y cualquier otro medicamento que el paciente esté tomando de forma concomitante y que se asocie con un aumento del riesgo de rabdomiólisis. Debe advertirse a todos los pacientes que empiecen el tratamiento que comuniquen cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad a la presión o debilidad muscular (ver sección 4.8).Efectos hepáticos En ensayos clínicos controlados en los que se administró ezetimiba junto a una estatina, se observaron elevaciones consecutivas de las transaminasas (≥3 x límite superior normal [LSN]). Se recomienda la realización de pruebas hepáticas 3 meses después de iniciado el tratamiento con rosuvastatina. Si el nivel de transaminasas séricas sobrepasa 3 veces el límite superior normal se deberá interrumpirel tratamientocon rosuvastatinao reducirse ladosis.Enpacientesconhipercolesterolemia secundariaprovocadaporhipotiroidismoo síndromenefrótico,debe tratarse la enfermedad subyacente antes de iniciar el tratamiento con Rosuvastatina/Ezetimiba BGP. Dado que se desconocen los efectos del aumento de la exposición a ezetimibaenpacientes con insuficienciahepáticamoderadaograve,no se recomiendaTwicor enestospacientes (ver sección5.2).Enfermedadhepática y alcoholTwicor debe usarse con precaución en pacientes que ingieran cantidades excesivas de alcohol y/o presenten un historial de enfermedad hepática. Efectos renales Se ha observado proteinuria, detectada mediante tira reactiva y principalmente de origen tubular, en pacientes tratados con dosis altas de rosuvastatina, en particular 40 mg, siendo transitoria o intermitente en la mayoría de los casos. No se ha demostrado que la proteinuria sea indicativa de enfermedad renal aguda o progresiva (ver sección 4.8) .Medidade laCreatina kinasa Nodebenmedirse losnivelesdecreatina kinasa (CK)despuésde la realizacióndeejercicio intensooenpresenciadeunaposiblecausa alternativadelaumentodeCKquepueda influiren la interpretaciónde los resultados.Si losvalores inicialesdeCKsonsignificativamenteelevados (>5xLSN)sedebe realizar de nuevo la prueba al cabo de 5-7 días para confirmar los resultados. Si la nueva prueba confirma los valores iniciales de CK >5xLSN, no se debe iniciar el tratamiento. Antesde iniciarel tratamiento Al igualqueotros inhibidoresde laHMG-CoA reductasa,Twicor debeprescribirseconprecauciónapacientescon factoresdepredisposición a miopatía/rabdomiólisis. Estos factores incluyen: •insuficiencia renal • hipotiroidismo • antecedentes personales o familiares de alteraciones musculares hereditarias • antecedentes de toxicidad muscular previa con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa o fibrato • abuso de alcohol • edad > 70 años • situaciones en las que pueda producirse un aumento de los niveles plasmáticos (ver sección 5.2) • uso concomitante de fibratos. En estos pacientes debe considerarse el riesgo del tratamiento con relaciónalposiblebeneficiodel tratamientoyse recomiendaunseguimientoclínico.Si losvalores inicialesdeCKsonsignificativamenteelevados (>5xLSN)nosedebe iniciar el tratamiento. Durante el tratamiento Debe pedirse a los pacientes que comuniquen inmediatamente cualquier dolor muscular, debilidad o calambres injustificados, en particular si están asociados a malestar o fiebre. Deben medirse los niveles de CK en estos pacientes. En el caso de que los niveles de CK sean notablemente elevados (>5xLSN)osi lossíntomasmuscularessongravesyprovocanmalestardiario (inclusosi losnivelesdeCKson<5xLSN),debe interrumpirseel tratamiento.Lamonitorización rutinaria de los niveles de CK en pacientes asintomáticos no está justificada. Se han notificado casos muy raros de una miopatía necrotizante inmunomediada (MNIM) duranteodespuésdel tratamientoconestatina, incluida la rosuvastatina.LaMNIM secaracterizaclínicamenteporunadebilidadmuscularproximal yunosniveleselevados de creatina kinasa sérica que persisten a pesar de la suspensión del tratamiento con estatinas. En los ensayos clínicos no hubo evidencia de un aumento de los efectos musculoesqueléticos en el reducido número de pacientes tratados con rosuvastatina y tratamiento concomitante. Sin embargo, se ha observado un aumento de la incidencia de miositis y miopatía en pacientes que reciben otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con derivados del ácido fíbrico incluido gemfibrozilo, ciclosporina,ácidonicotínico,antifúngicos tipoazol, inhibidoresde laproteasa yantibióticosmacrólidos.Elgemfibroziloaumentael riesgodemiopatíacuandoseadministra de formaconcomitanteconalgunos inhibidoresde laHMG-CoA reductasa.Por lo tanto,no se recomienda lacombinaciónde rosuvastatina/ezetimiba ygemfibrozilo.Debe sopesarse cuidadosamente el beneficio de alteraciones adicionales en los niveles lipídicos por el uso concomitante de Twicor con fibratos frente a los riesgos potenciales deestascombinaciones.NodebeemplearseTwicor enpacientescon trastornosagudos,graves sugerentesdemiopatíaoquepredisponganaldesarrollode insuficiencia renal secundariaa rabdomiólisis (p.ej . sepsis,hipotensión, intervenciónquirúrgicamayor, trauma, trastornosgravesmetabólicos,endocrinosoelectrolíticos;oconvulsiones no controladas). Ácido fusídico Twicor no se puede administrar de forma concomitante con formulaciones de ácido fusídico o en los 7 días posteriores a la interrupción del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes en los que el uso de ácido fusídico sistémico se considere esencial, el tratamiento con estatinas se debe interrumpir mientras dure el tratamiento con ácido fusídico. Se han producido notificaciones de rabdomiólisis (incluyendo algunas muertes) en pacientes que recibían ácido fusídico y estatinas en combinación (ver sección 4.5). Se recomienda a los pacientes que busquen consejo médico inmediatamente si experimentan cualquier síntoma de debilidad, doloro sensibilidadmuscular.La terapiaconestatinaspuede reintroducirse sietedíasdespuésde laúltimadosisdeácido fusídico.Encircunstanciasexcepcionales,en las queseanecesarioelusodeácido fusídicosistémico,porej.parael tratamientode infeccionesgraves, lanecesidaddeunaadministraciónde formaconcomitantedeTwicor y ácido fusídico solo se debe considerar caso por caso y bajo estrecha supervisión médica. Inhibidores de la proteasa Se ha observado mayor exposición sistémica a rosuvastatina enpacientes tratados concomitantemente con rosuvastatina y varios inhibidoresde laproteasa en combinación con ritonavir.Sedebe tener en cuenta tanto el beneficio de la reducción de los lípidos con el uso Twicor en pacientes con VIH que reciben inhibidores de la proteasa, como la posibilidad de que aumenten las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina al iniciar y aumentar la dosis de rosuvastatina/ezetimiba en pacientes tratados con inhibidores de la proteasa. No se recomienda el uso concomitante con algunos inhibidores de la proteasa a no ser que se ajuste la dosis (ver las secciones 4.2 y 4.5). Fibratos No se ha establecido la seguridad y eficacia de ezetimiba administrada con fibratos. Si se sospecha de colelitiasis en un paciente que recibe Twicor y fenofibrato, se indican las exploraciones complementarias de la vesícula biliar y debe suspenderse esta terapia (ver secciones 4.5 y 4.8). Anticoagulantes Si se añade Twicor a la warfarina, a otro anticoagulante cumarínico o a fluindiona, debe controlarse cuidadosamente el índice internacional normalizado (INR) (ver sección 4.5). Ciclosporina Ver secciones 4.3 y 4.5. Raza Los estudios farmacocinéticos con rosuvastatinamuestran un aumentode la exposición enpacientesdeorigen asiático en comparación con lospacientes caucásicos (ver las secciones 4.2 y 5.2). Enfermedad pulmonar intersticial Se han registrado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial con algunas estatinas, especialmente con tratamientos a largo plazo (ver sección 4.8). Los principales signos que se presentan pueden incluir disnea, tos no productiva y deterioro del estado general de salud (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado enfermedad pulmonar intersticial, debe interrumpirse el tratamiento con estatinas. Diabetes Mellitus Algunas evidencias sugieren que las estatinas como clase, elevan la glucosa en sangre y en algunos pacientes, con alto riesgo de diabetes en un futuro, puedenproducirunniveldehiperglucemiaparaelcualuncuidadoconvencionalde ladiabetesesapropiado.Este riesgo, sinembargo,estácompensadocon la reducción del riesgo vascularcon lasestatinas ypor tantonodebería seruna razónparaabandonarel tratamientoconestatinas.Lospacientescon riesgo (glucosaenayunasde5,6 a 6,9 mmol/l, IMC>30 kg/m2, triglicéridos elevados, hipertensión) deberían ser controlados clínica y bioquímicamente de acuerdo con las directrices nacionales. En el estudio JUPITER, la frecuencia global notificada de la diabetes mellitus fue un 2,8% en rosuvastatina y un 2,3% en placebo, principalmente en pacientes con un nivel de glucosa en ayunasde5,6 a6,9mmol/l.PoblaciónpediátricaNo seha establecido todavía la seguridad y eficaciadeTwicor enniñosmenoresde18 años,por lo tanto,no se recomienda su uso en este grupo de edad. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Contraindicaciones Ciclosporina: duranteel tratamientoconcomitantecon rosuvastatinayciclosporina, losvaloresdelAUCde rosuvastatina fueron,comomedia,7vecessuperioresa losobservadosen individuossanos (versección 4.3).Laadministraciónconcomitantenoafectóa lasconcentracionesplasmáticasde laciclosporina.Twicor estácontraindicadoenpacientes tratadosconcomitantementeconciclosporina (versección4.3).Enunestudio, laadministracióndeunadosisúnicade10mgdeezetimibaaochopacientessometidosaun trasplante renalconaclaramientodecreatininasuperiora50 ml/minyen tratamientoestableconciclosporina,produjounaumentode3,4veces (intervalode2,3a7,9veces)delAUCmediaparaezetimiba totalencomparaciónconunapoblación controlsana,deotroestudio (n=17)queestaba recibiendoúnicamenteezetimiba.Enunestudiodiferente,seencontróenunpacientecon trasplante renalyalteración renalgraveque recibía ciclosporina yotrosmedicamentos,una exposición a ezetimiba total12 veces superior a la encontrada en sujetos controlque estaban recibiendoúnicamente ezetimiba.Enun estudio cruzadode2periodosendocesujetossanos, laadministracióndiariade20mgdeezetimibadurante8díasyunadosisúnicade100mgdeciclosporinaeldía7, resultóenunaumento mediodel15%enelAUCdeciclosporina (intervalodel10%dedescensoal51%deaumento),encomparacióncon los resultadosobtenidos tras laadministracióndeunadosisde100 mgdeciclosporinasola.Noseha realizadounestudiocontroladosobreelefectode laadministraciónconjuntadeezetimibayciclosporinasobre laexposiciónaciclosporinaenpacientes con trasplante renal.Combinacionesno recomendadas Inhibidoresde laproteasa: aunquesedesconoceelmecanismoexactode interacción,elusoconcomitantede los inhibidoresde la proteasapuedeaumentardemanera importante laexposicióna la rosuvastatina (versección4.5Tabla).Porejemplo,enunestudio farmacocinético, laadministraciónconcomitantede10 mgde rosuvastatinayunmedicamentocompuestopor lacombinacióndedos inhibidoresde laproteasa (300mgdeatazanavir/100mgde ritonavir)en individuossanosseasocióconun aumentodeaproximadamente tresysieteveces respectivamenteenelAUCy laCmax.Sepuedeconsiderarelusoconcomitantede rosuvastatinayalgunascombinacionesde inhibidores de laproteasa trasanalizardetenidamenteajustesposológicosde rosuvastatinabasadosenelaumentoesperadode laexposicióna la rosuvastatina (versecciones4.2,4.4y4.5Tabla).La combinaciónnoesadecuadapara la terapia inicial.La iniciacióndel tratamientooelajustede ladosis,siesnecesario,solodebe realizarsecon losmonocomponentesy trasfijar lasdosis adecuadas es posible el cambio a la combinación de dosis fijas de la dosis adecuada. Inhibidores de proteínas transportadoras: la rosuvastatina es un sustrato de ciertas proteínas transportadoras, incluyendo el transportador de captación hepática OATP1B1 y el transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante de Twicor con inhibidores de estas proteínas transportadoras puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina y aumentar el riesgo de miopatía (ver Secciones 4.2, 4.4 y 4.5 Tabla). Gemfibroziloyotrosmedicamentos reductoresdelcolesterol: laadministraciónconcomitantede rosuvastatinaygemfibroziloduplicó laCmaxyelAUCde la rosuvastatina (versección4.4). Laadministraciónconcomitantecongemfibroziloaumentómodestamente lasconcentraciones totalesdeezetimiba (aproximadamente1,7 veces).Deacuerdocon los resultadosde los estudios de interacción específica no se espera ninguna interacción farmacocinética significativa entre rosuvastatina y fenofibrato, sin embargo, sí podría darse una interacción farmacodinámica. La administración concomitante con fenofibrato aumentómodestamente las concentraciones totalesde ezetimiba (aproximadamente1,5 veces). Fenofibrato yotros fibratosaumentanel riesgodemiopatíacuandoseadministrande formaconcomitantecon inhibidoresde laHMG-CoA reductasa,probablementedebidoaquepuedenprovocarmiopatía cuandoseadministransolos.Enpacientesqueestán recibiendo fenofibratoyezetimiba, losmédicosdebenconocerelposible riesgodecolelitiasisyenfermedadde lavesículabiliar (ver secciones4.4 y4.8).Si se sospecha colelitiasis enunpacienteque está recibiendo ezetimiba y fenofibrato, están indicadas exploracionesde la vesículabiliar y este tratamientodeberá interrumpirse (ver sección 4.8). No se ha estudiado la coadministración de ezetimiba con otros fibratos. Los fibratos pueden incrementar la excreción del colesterol a la bilis y producir colelitiasis.Enestudiosenanimales,algunasvecesezetimibaaumentóelcolesterolen lavesículabiliarperonoen todas lasespecies Posología del medicamento con el que interacciona Posología de la rosuvastatina Variación del AUC de rosuvastatina* Ciclosporina 75 mg a 200 mg, 2 vez al día, 6 meses 10 mg 1 vez al día, 10 días ↑ 7,1 veces Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1 vez al día, 8 días 10 mg, dosis única ↑ 3,1 veces Simeprevir 150 mg 1 vez al día, 7 días 10 mg, dosis única ↑ 2,8 veces Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg 2 vez al día, 17 días 20 mg 1 vez al día, 7 días ↑ 2,1 veces Velpatasvir 100 mg, 1 vez al día 10 mg, dosis única ↑ 2,7 veces Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ritonavir 100 mg una vez al día/dasabuvir 400 mg 2 veces al día, 14 días 5 mg, dosis única ↑ 2,6 veces Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg una vez al día, 11 días 10 mg, dosis única ↑ 2,3 veces Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg una vez al día, 7 días 5 mg, una vez al día, 7 días ↑ 2,2 veces Clopidogrel 300 mg de carga, seguidos de 75 mg a las 24 horas 20 mg, dosis única ↑ 2 veces Gemfibrozilo 600 mg 2 vez al día, 7 días 80 mg, dosis única ↑ 1,9 veces Eltrombopag 75 mg 1 vez al día, 5 días 10 mg, dosis única ↑ 1,6 veces Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg 2 vez al día, 7 días 10 mg 1 vez al día, 7 días ↑ 1,5 veces Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg 2 vez al día, 11 días 10 mg, dosis única ↑ 1,4 veces Dronedarona 400 mg 2 vez al día No disponible ↑ 1,4 veces Itraconazol 200 mg 1 vez al día, 5 días 10 mg, dosis única ↑ 1,4 veces ** Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg 2 vez al día, 8 días 10 mg, dosis única ↔ Aleglitazar 0.3 mg, 7 días 40 mg, 7 días ↔ Silimarina 140 mg 3 vez al día, 5 días 10 mg, dosis única ↔ Fenofibrato 67 mg 3 vez al día, 7 días 10 mg, 7 días ↔ Rifampicina 450 mg 1 vez al día, 7 días 20 mg, dosis única ↔ Ketoconazol 200 mg 2 veces al día, 7 días 80 mg, dosis única ↔ Fluconazol 200 mg 1 vez al día, 11 días 80 mg, dosis única ↔ Eritromicina 500 mg 4 veces al día, 7 días 80 mg, dosis única ↓ 20% Baicalina 50 mg 3 veces al día, 14 días 20 mg, dosis única ↓ 47% Regorafenib 160 mg, OD (una vez al día), 14 días 5 mg dosis única ↑ 3,8 veces Clasificación órgano sistema Frecuentes Poco frecuentes Raros Muy raros Frecuencia no conocida Trastornos de la sangre y el sistema linfático Trombocitopenia 2 Trombocitopenia 5 Trastornos del sistema inmunológico reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema 2 hipersensibilidad (incluyendo erupción cutánea, urticaria, anafilaxis y angioedema) 5 Trastornos endocrinos diabetes mellitus 1,2 Trastornos del metabolismo y de la nutrición disminución del apetito 3 Trastornos psiquiátricos depresión 2,5 Trastornos del sistema nervioso cefalea 2,4 , mareos 2 parestesia 4 polineuropatía 2 , pérdida de memoria 2 neuropatía periférica 2 ; alteraciones del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas) 2 mareo 5 ; parestesia 5 Trastornos vasculares sofocos 3 ; hipertensión 3 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos tos 3 tos 2 , disnea 2,5 Trastornos gastrointestinales estreñimiento 2 , náusea 2 , dolor abdominal 2,3 diarrea 3 , flatulencia 3 dispepsia 3 ; reflujo gastroesofágico 3 ; naúsea 3 sequedad de boca 4 ; gastritis pancreatitis 2 diarrea 2 pancreatitis 5 ; estreñimiento 5 Trastornos hepatobiliares aumento de las transaminasas hepáticas 2 icteria 2, hepatitis 2 hepatitis 5, colelitiasis 5, colecistitis 5 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo prurito 2,4 , exantema 2,4 , urticaria 2,4 síndrome de Stevens-Johnson 2 , eritema multiforme 5 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo mialgia 2,4 artralgia 3 ; espasmos musculares 3 ; dolor en el cuello 3 ; dolor de espalda 4 ; debilidad muscular 4 ; dolor en las extremidades 4 miopatía (incluida miositis) 2 , rabdomiólisis 2 artralgia 2 miopatía necrotizante inmunomediada 2 , alteraciones en los tendones, a veces agravadas por rotura 2 , artralgia 5 , mialgia 5 ; miopatía/ rabdomiolisis 5 (ver sección 4.4) Trastornos renales y urinarios hematuria 2 Trastornos del aparato reproductor y de la mama ginecomastia 2 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración astenia 2 , fatiga 3 dolor en el pecho 3 , dolor 3 , astenia 4 ; edema periferico 4 x edema 2 , astenia 5 Exploraciones complementarias aumento de la ALT y/o AST 4 aumento de la ALT y/o AST 3 ; aumento de la CPK en sangre 3 ; aumento de la gamma-glutamiltransferasa 3 ; análisis de función hepática anormal 3