IM MÉDICO #36

tratamiento. Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es. 4.9 Sobredosis. En los ensayos clínicos se han notificado casos de sobredosis de hasta 4 mg en una dosis única y hasta 4 mg en una semana. La reacción adversa notificada con más frecuencia fue náuseas. Todos los pacientes se recuperaron sin complicaciones. No existe un antídoto específico para la sobredosis de semaglutida. En caso de sobredosis, se debe iniciar el tratamiento de soporte adecuado en función de los síntomas y signos clínicos del paciente. Puede ser necesario un periodo prolongado de observación y tratamiento de estos síntomas, teniendo en cuenta la larga semivida de semaglutida de aproximadamente 1 semana (ver sección 5.2). 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. 5.1 Propiedades farmacodinámicas. Grupo farmacoterapéutico: fármacos utilizados en la diabetes, análogos del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), código ATC:A10BJ06. Mecanismo de acción: Semaglutida es un análogo de GLP-1 con un 94% de homología de secuencia con el GLP-1 humano. Semaglutida actúa como un agonista del receptor de GLP-1 que se une de forma selectiva al receptor de GLP-1 (el objetivo del GLP-1 nativo) y lo activa. El GLP-1 es una hormona fisiológica que desempeña diversas funciones en la regulación del apetito y la glucosa, así como en el sistema cardiovascular. Los efectos sobre la glucosa y el apetito están mediados específicamente por los receptores de GLP-1 presentes en el páncreas y el cerebro. Semaglutida reduce la glucosa en sangre de un modo dependiente de la glucosa, mediante la estimulación de la secreción de insulina y la disminución de la secreción de glucagón cuando la glucosa en sangre es elevada. Este mecanismo de disminución de la glucosa en sangre también implica un ligero retraso en el vaciamiento gástrico en la fase posprandial temprana. Durante la hipoglucemia, semaglutida disminuye la secreción de insulina y no afecta a la secreción de glucagón. Semaglutida reduce el peso corporal y la masa grasa corporal mediante la reducción de la ingesta calórica, que implica una reducción general del apetito. Además, semaglutida reduce la preferencia por alimentos ricos en grasas. Los receptores de GLP-1 también se expresan en el corazón, el sistema vascular, el sistema inmunitario y los riñones. En los estudios clínicos realizados, semaglutida ejerció un efecto beneficioso en los lípidos plasmáticos, disminuyó la presión arterial sistólica y redujo la inflamación. En los estudios realizados en animales, semaglutida atenuó el desarrollo de ateroesclerosis mediante la prevención de la progresión de la placa aórtica y la reducción de la inflamación en la placa.Efectos farmacodinámicos:Todas las evaluaciones farmacodinámicas se realizaron transcurridas 12 semanas de tratamiento (incluido el escalado de la dosis) en estado estacionario con 1 mg de semaglutida una vez a la semana. Glucosa en ayunas y posprandial: Semaglutida reduce las concentraciones de glucosa en ayunas y posprandial. En pacientes con diabetes tipo 2, el tratamiento con 1 mg de semaglutida, en comparación con placebo, logró reducciones en la glucosa en términos de cambio absoluto respecto al valor de referencia (mmol/l) y reducción relativa (%) en los valores de glucosa en ayunas (1,6 mmol/l; reducción del 22%), glucosa posprandial a las 2 horas (4,1 mmol/l; reducción del 37%), concentración media de glucosa a las 24 horas (1,7 mmol/l; reducción del 22%) y fluctuación de la glucosa posprandial durante 3 comidas (0,6-1,1 mmol/l). Semaglutida redujo la glucosa en ayunas después de la administración de la primera dosis. Función de las células beta y secreción de insulina: Semaglutida mejora la función de las células beta. En comparación con placebo, semaglutida mejoró la respuesta a la insulina durante la primera y la segunda fase con un aumento que triplicó y duplicó ésta, respectivamente, y aumentó la capacidad secretora máxima de las células beta en pacientes con diabetes tipo 2.Además, el tratamiento con semaglutida aumentó las concentraciones de insulina en ayunas en comparación con placebo. Secreción de glucagón: Semaglutida disminuye las concentraciones de glucagón en ayunas y posprandial. En pacientes con diabetes tipo 2, en comparación con placebo, semaglutida logró las siguientes reducciones relativas de glucagón: glucagón en ayunas (8-21%), respuesta de glucagón posprandial (14-15%) y concentración media de glucagón a las 24 horas (12%). Secreción de glucagón e insulina dependiente de la glucosa: Semaglutida disminuyó las concentraciones elevadas de glucosa en sangre mediante la estimulación de la secreción de insulina y la disminución de la secreción de glucagón de un modo dependiente de la glucosa. Con semaglutida, la tasa de secreción de insulina en pacientes con diabetes tipo 2 fue comparable a la de los sujetos sanos. Durante la hipoglucemia inducida, en comparación con placebo, semaglutida no alteró las respuestas contrarreguladoras del aumento de glucagón y tampoco afectó a la disminución de péptido C en pacientes con diabetes tipo 2. Vaciamiento gástrico: Semaglutida causó un ligero retraso del vaciamiento gástrico en la fase posprandial temprana, reduciendo así la velocidad a la que la glucosa aparece en la circulación después de las comidas. Apetito, ingesta calórica y elecciones alimentarias: En comparación con placebo, semaglutida redujo la ingesta calórica de 3 comidas consecutivas a voluntad en un 18-35%. Este hecho se vio favorecido por otros efectos de semaglutida como la supresión del apetito en ayunas y posprandial, un mejor control de la ingesta, una disminución de la ansiedad por comer y una preferencia relativamente menor por alimentos ricos en grasas. Lípidos en ayunas y posprandiales: En comparación con placebo, semaglutida redujo las concentraciones de triglicéridos y colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) en ayunas en un 12% y un 21%, respectivamente. Los triglicéridos y colesterol VLDL posprandiales en respuesta a una comida rica en grasas se redujeron en >40%. Electrofisiología cardiaca (QTc): El efecto de semaglutida en la repolarización cardiaca se evaluó en un exhaustivo ensayo de QTc. Semaglutida no prolongó los intervalos QTc en niveles de dosis supraterapéuticas (hasta 1,5 mg en estado estacionario). Eficacia clínica y seguridad: Tanto la mejora del control glucémico como la reducción de la morbilidad y mortalidad cardiovascular son una parte integral del tratamiento de la diabetes tipo 2. La eficacia y la seguridad de 0,5 mg y 1 mg de Ozempic una vez a la semana se evaluaron en seis ensayos clínicos aleatorizados y controlados de fase 3a,en los que participaron 7.215 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (4.107 tratados con semaglutida). En cinco de estos ensayos (SUSTAIN 1-5), el objetivo principal fue la evaluación de la eficacia glucémica mientras que en el ensayo restante (SUSTAIN 6), el objetivo principal fue el resultado cardiovascular. Se realizó un ensayo clínico adicional, que incluyó a 1.201 pacientes, para comparar la eficacia y seguridad de Ozempic 0,5 mg y 1 mg una vez a la semana frente a dulaglutida 0,75 mg y 1,5 mg una vez a la semana respectivamente. El tratamiento con semaglutida demostró reducciones continuadas, estadísticamente superiores y clínicamente significativas en la HbA 1c y en el peso corporal durante un periodo de hasta 2 años, en comparación con placebo y el tratamiento de control activo (sitagliptina, insulina glargina, exenatida de liberación prolongada (LP) y dulaglutida).La eficacia de semaglutida no se vio afectada por la edad, sexo, raza, etnia, índice de masa corporal (IMC) al inicio del ensayo, peso corporal (kg) al inicio del ensayo, duración de la diabetes ni el nivel de la alteración de la función renal. SUSTAIN 1-Monoterapia: En un ensayo doble ciego controlado con placebo de 30 semanas de duración, se aleatorizaron 388 pacientes inadecuadamente controlados con dieta y ejercicio para recibir 0,5 mg de Ozempic o 1 mg de Ozempic una vez a la semana o placebo. Tabla 2 SUSTAIN 1: Resultados en la semana 30 Semaglutida 0,5 mg Semaglutida 1 mg Placebo Población por intención de tratar (N) 128 130 129 HbA 1c (%) Valor de referencia (media) 8,1 8,1 8,0 Cambio respecto al valor de referencia en la semana 30 -1,5 -1,6 0 Diferencia respecto al placebo [IC 95%] -1,4 [-1,7; -1,1] a -1,5 [-1,8; -1,2] a - Pacientes (%) que lograron una HbA 1c <7% 74 72 25 GPA (mmol/l) Valor de referencia (media) 9,7 9,9 9,7 Cambio respecto al valor de referencia en la semana 30 -2,5 -2,3 -0,6 Peso corporal (kg) Valor de referencia (media) 89,8 96,9 89,1 Cambio respecto al valor de referencia en la semana 30 -3,7 -4,5 -1,0 Diferencia respecto al placebo [IC 95%] -2,7 [-3,9; -1,6] a -3,6 [-4,7; -2,4] a - a p <0,0001 (bilateral) para la superioridad SUSTAIN 2-Ozempic frente a sitagliptina, ambos en combinación con 1-2 medicamentos antidiabéticos orales (metformina y/o tiazolidinedionas): En un ensayo con control activo doble ciego de 56 semanas de duración, se aleatorizaron 1.231 pacientes para recibir 0,5 mg de Ozempic o 1 mg de Ozempic una vez a la semana o sitagliptina 100 mg una vez al día, todos ellos en combinación con metformina (94%) y/o tiazolidinedionas (6%). Tabla 3 SUSTAIN 2: Resultados en la semana 56 Semaglutida 0,5 mg Semaglutida 1 mg Sitagliptina 100 mg Población por intención de tratar (N) 409 409 407 HbA 1c (%) Valor de referencia (media) 8,0 8,0 8,2 Cambio respecto al valor de referencia en la semana 56 -1,3 -1,6 -0,5 Diferencia respecto a sitagliptina [IC 95%] -0,8 [-0,9; -0,6] a -1,1 [-1,2; -0,9] a - Pacientes (%) que lograron una HbA 1c <7% 69 78 36 GPA (mmol/l) Valor de referencia (media) 9,3 9,3 9,6 Cambio respecto al valor de referencia en la semana 56 -2,1 -2,6 -1,1 Peso corporal (kg) Valor de referencia (media) 89,9 89,2 89,3 Cambio respecto al valor de referencia en la semana 56 -4,3 -6,1 -1,9 Diferencia respecto a sitagliptina [IC 95%] -2,3 [-3,1; -1,6] a -4,2 [-4,9; -3,5] a - a p <0,0001 (bilateral) para la superioridad 8,2 8,0 7,8 7,6 7,4 7,2 7,0 6,8 6,6 6,4 6,2 6,0 0,0 -0,2 -0,4 -0,6 -0,8 -1,0 -1,2 -1,4 -1,6 -1,8 -2,0 0 4 8 12 16 23 30 40 56 -0,5 -1,3 -1,6 Tiempo desde aleatorización (semana) Ozempic 0,5 mg Sitagliptina Ozempic 1 mg HbA 1c (%) Cambio respecto al valor de referencia 90,0 89,0 88,0 87,0 86,0 85,0 84,0 83,0 0,0 -1,0 -2,0 -3,0 -4,0 -5,0 -6,0 0 4 8 12 16 23 30 40 48 56 -1,9 -4,3 -6,1 Tiempo desde aleatorización (semana) Ozempic 0,5 mg Sitagliptina Ozempic 1 mg Peso corporal (kg) Cambio respecto al valor de referencia Figura 1 Cambio medio en la HbA 1c (%) y el peso corporal (kg) desde el inicio del estudio hasta la semana 56 SUSTAIN 7-Ozempic frente a dulaglutida, ambos en combinación con metformina: En un ensayo de 40 semanas, abierto, 1.201 pacientes con metformina fueron aleatorizados 1:1:1:1 a Ozempic 0,5 mg, dulaglutida 0,75 mg, Ozempic 1 mg o dulaglutida 1,5 mg una vez a la semana respectivamente. El ensayo comparó las dosis de 0,5 mg de Ozempic con 0,75 mg de dulaglutida y las dosis de 1 mg de Ozempic con 1,5 de dulaglutida. Los trastornos gastrointestinales fueron los efectos adversos más frecuentes y ocurrieron en una proporción similar en los pacientes que recibieron Ozempic 0,5 mg (129 pacientes [43%]), Ozempic 1 mg (133 [44%]) y dulaglutida 1,5 mg (143 [48%]); un menor número de pacientes tuvo trastornos gastrointestinales con dulaglutida 0,75 mg (100 [33%]). En la semana 40, el aumento de la frecuencia cardiaca para Ozempic (0,5 mg y 1 mg) y dulaglutida (0,75 mg y 1,5 mg) fue de 2,4; 4,0 y 1,6; 2,1 latidos/min respectivamente. Tabla 4 SUSTAIN 7: Resultados en la semana 40 Semaglutida 0,5 mg Semaglutida 1 mg Dulaglutida 0,75 mg Dulaglutida 1,5 mg Población por intención de tratar (N) 301 300 299 299 HbA 1c (%) Valor de referencia (media) 8,3 8,2 8,2 8,2 Cambio respecto al valor de referencia en la semana 40 -1,5 -1,8 -1,1 -1,4 Diferencia respecto a dulaglutida [IC 95%] -0,4 b [-0,6, -0,2] a -0,4 c [-0,6, -0,3] a - - Pacientes (%) que lograron una HbA 1c <7% 68 79 52 67