IM MÉDICO #49-ESPECIAL HEMATOLOGÍA

Estemedicamentoestásujetoa seguimientoadicional, loqueagilizará ladeteccióndenueva información sobre su seguridad. Se invitaa losprofesionalessanitariosa notificar las sospechasde reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómonotificarlas. 1. NOMBREDELMEDICAMENTO Calquence 100mg cápsulas duras 2 . COMPOSICIÓN CUALITATIVAY CUANTITATIVA Cada cápsula dura contiene 100mg de acalabrutinib. Para consultar la lista completa de exci- pientes, ver sección6.1. 3. FORMAFARMACÉUTICA Cápsula dura (cápsula). Cápsula dura de tamaño 1 (20mm) con cuerpo de color amarillo y tapa azul, marcada con “ACA 100mg” en tinta negra. 4. DATOSCLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Calquence enmonoterapia o en combinación con obinutuzumab está indicado para el tratamientode pacientesadultosconleucemia linfocítica crónica (LLC) notratadospreviamente. Calquenceenmonoterapiaestá indicadopara el tratamientode pacientesadultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) que han recibido al menos un tratamiento previo. 4.2 Posología y forma de administración El tratamiento con estemedicamento debe ser iniciadoy supervisadopor unmédico con experiencia en el uso demedicamentos antineoplásicos. Posología La dosis recomendada esde 100mg de acalabrutinib dosveces al día (equivalente aunadosisdiaria total de 200mg).Consulte la ficha técnicade obinutuzumab si desea información sobre ladosis recomendadade obinutuzumab. El intervalo de administración de la dosis es de 12 horas aproximadamente. El tratamiento con Calquence debe continuar hasta que se produzca progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Ajustes de la dosis Reacciones adversas En la Tabla 1 se indican lasmodificaciones de la dosis de Calquence recomendadas para las reacciones adversas de Grado ≥ 3. Tabla1. Ajustes de la dosis recomendados encaso de reaccionesadversas* Reacciónadversa Episodio de lareacciónadversa Modificaciónde la dosis (Dosis inicial=100mgcada12horasaproximadamente) Trombocitopenia de Grado 3 con hemorragia, trombocitopenia deGrado4 OneutropeniadeGrado4demásde7díasdeduración ToxicidadnohematológicadeGrado3osuperior Primeroysegundo Interrumpir la administración de Calquence. Una vez que la toxicidad se haya resuelto hasta Grado 1 o hasta la situaciónbasal,podrá reanudarse la administracióndeCalquence enunadosisde100mg cada 12 horasaproximadamente. Tercero Interrumpir la administración de Calquence. Una vez que la toxicidad se haya resuelto hasta Grado 1 o hasta la situación basal, podrá reanudarse la administración de Calquence con una frecuencia reducidade 100mgunavezaldía. Cuarto Suspender el tratamiento conCalquence. *Elgradode las reaccionesadversas sehaclasificado conarregloa losCriteriosTerminológicosComunesparaAcontecimientosAdversosdelNationalCancer Institute (CTCAEdelNCI),versión4.03. Interacciones En la Tabla2 se facilitan las recomendaciones relativasalusodeCalquence con inhibidoreso inductoresde laCYP3Ay reductoresdelácidogástrico (ver sección4.5). Tabla2. Uso con inhibidoreso inductores de laCYP3Ay conreductores del ácido gástrico Medicaciónconcomitante Usorecomendado deCalquence Inhibidores de la CYP3A Inhibidorpotentede laCYP3A Evitar elusoconcomitante. Siestos inhibidoressevanausarduranteunperiodocorto (p.ej. ,antiinfecciososduranteun máximodesietedías), interrumpirCalquence. Inhibidormoderadode laCYP3A No es necesario ajustar la dosis. Vigilar estrechamente a los pacientes si toman inhibidores moderados de la CYP3A por si surgieran reaccionesadversas. Inhibidordébilde laCYP3A Noesnecesarioajustar ladosis. Inductores de la CYP3A Inductorespotentesde laCYP3A Evitar elusoconcomitante. Reductores delácido gástrico Inhibidoresde labombadeprotones Evitar elusoconcomitante. Antagonistasdel receptorH2 TomarCalquence2horasantes (o10 horasdespués)de tomarelantagonistadel receptorH2. Antiácidos Separar la tomadeambosmedicamentosalmenos2horas. Dosis omitida Si un paciente olvida tomar una dosis de Calquence y han pasadomás de 3 horas, deberá tomar la siguiente dosis a la hora prevista. No se debe tomar una dosis doble de Calquence para compensar una dosis olvidada. Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada No es necesario ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada (≥ 65años) (ver sección5.2). Insuficiencia renal No se han realizado ensayos clínicos específicos en pacientes con insuficiencia renal. Algunos pacientes con insuficiencia renal leve omoderada recibieron tratamiento en ensayos clínicos deCalquence. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve omoderada (aclaramiento de creatininamayor de 30ml/min). Se debemantener la hidratación y vigilar periódicamente la concentración sérica de creatinina. Se debe administrar Calquence a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramientode creatininamenor de 30ml/min) únicamente si el beneficio esmayor que el riesgo y se debe vigilar estrechamente a lospacientes por si presentaran signos de toxicidad. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia renal grave ni en pacientes en diálisis (ver sección 5.2). Insuficiencia hepática No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clase A o B de Child-Pugh o bilirrubina total entre 1,5 y 3 veces el límite superior de la normalidad [LSN] y cualquier valor de AST). Sin embargo, se deben vigilar a los pacientes con insuficiencia hepática moderada por si presentaran signos de toxicidad. No se recomienda el uso deCalquence enpacientes con insuficiencia hepática grave (claseCdeChild-Pughobilirrubina totalmayor de 3veces el LSNy cualquier valor de AST) (ver sección 5.2). Cardiopatía grave En los ensayos clínicos de Calquence se excluyeron a los pacientes con enfermedad cardiovascular grave. Población pediátrica No se ha esta- blecido todavía la seguridad y eficacia de Calquence en niños y adolescentes de 0 a 18 años de edad. No se dispone de datos. Forma de administraciónCalquence se administra por vía oral. Las cápsulas deben tragarse enteras con agua, aproximadamente a lamisma hora cada día, con o sin alimentos (ver sección 4.5). Las cápsulas no debenmasticarse, disolverse ni abrirse ya que esto puede afectar la absorción del medicamento en el cuerpo. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los exci- pientes incluidos en la sección 6.1. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Hemorragia Se han producido acontecimientos hemorrágicos graves incluyendo hemorragiasdigestivasydel sistemanerviosocentral, algunoscondesenlacemortal, enpacientesconneoplasiashematológicasmalignas tratadosconCalquenceenmonoterapia o en combinación conobinutuzumab. Estos acontecimientos se notificaron enpacientes con y sin trombocitopenia. En general, los acontecimientos hemorrágicos fueronmenos graves, incluidos hematomas y petequias (ver sección 4.8). No se conoce bien el mecanismo de los acontecimientos hemorrágicos. Los pacientes tratados con antitrombóticos pueden presentar unmayor riesgode hemorragia. Hay que tener precaución con los antitrombóticos e intensificar la vigilancia de los signos de hemorragia cuando el uso conco- mitante sea médicamente necesario. No se debe administrar warfarina u otros antagonistas de la vitamina K de manera concomitante con Calquence. Se deben considerar los riesgos y beneficios de la interrupción del tratamiento con Calquence durante al menos 3 días antes y después de la cirugía. Infecciones Se han producido infecciones graves (bacterianas, víricas o fúngicas), incluyendo acontecimientosmortales, enpacientes con neoplasiashematológicasmalignas tratados conCalquence enmonoterapia o en combi- nación con obinutuzumab. Estas infecciones se produjeron mayoritariamente en ausencia de neutropenia de Grado 3 o 4, con infección neutropénica en el 1,9% de todos los pacientes. Se han notificado infecciones por reactivación del virus de la hepatitis B (VHB) y del virus del herpes zóster (VHZ), aspergilosis y leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) (ver sección 4.8). Reactivación vírica Se han notificado casos de reactivación de la hepatitis B en pacientes en tratamiento conCalquence. Antes de iniciar el tratamientoconCalquencedebecomprobarse si existe infecciónporel virusde lahepatitisB(VHB). Si el pacientepresentaserologíapositivapara lahepatitisB, sedebeconsultar a un hepatólogo antes de iniciar el tratamiento y se supervisará y atenderá al paciente siguiendo las directricesmédicas localespara evitar la reactivación de la hepatitisB. Se han notificado casos de leucoencefalopatíamultifocal progresiva (LMP), incluyendo acontecimientosmortales, tras el usode Calquence en el contextode un tratamiento inmunode- presor previoo concomitante. Losmédicosdeben tener en cuenta laLMPen el diagnósticodiferencial de lospacientes con signoso síntomas neurológicos, cognitivoso conduc- tuales nuevos o que hayan empeorado. Ante una sospecha de LMP se deben realizar las evaluaciones diagnósticas oportunas y suspender el tratamiento con Calquence hasta descartarLMP.Encasodeduda, seconsiderará laderivaciónaunneurólogoyla realizaciónde laspruebasdiagnósticasadecuadaspara laLMP, incluyendoresonanciamagnética preferiblementeconcontraste, análisisdel líquidocefalorraquídeo(LCR)paradetectarADNdel virusJCyevaluacionesneurológicasrepetidas.Enlospacientesconmayor riesgo de infeccionesoportunistas se considerará la profilaxis conforme a lasnormas asistenciales. Se debe vigilar a los pacientespara detectar signos y síntomasde infección e instaurar tratamiento según indicaciónmédica. Citopenias Se hanproducido citopenias deGrado3o4 aparecidasdurante el tratamiento, como neutropenia, anemia y trombocitopenia, en pacientes con neoplasiashematológicasmalignas tratados conCalquence enmonoterapia o en combinación conobinutuzumab. La vigilancia conhemograma completo se hará según indicación médica (ver sección 4.8) . Segundas neoplasias malignas primarias Se han producido segundas neoplasias malignas primarias, incluidos cánceres cutáneos y extracutáneos, en pacientes con neoplasias hematológicasmalignas tratados con Calquence enmonoterapia o en combinación con obinutuzumab. Se han notificado frecuente- mentecánceresde piel. Hayque vigilara lospacientesparadetectar la apariciónde cáncer de piel yaconsejarmedidasde protecciónfrente a la exposición solar (ver secciones4.8 y5.3). Fibrilación auricular Se han producido casos de fibrilación o aleteo auricular en pacientes conneoplasiashematológicasmalignas tratados conCalquence enmonoterapia o en combinación con obinutuzumab. Se debe vigilar la aparición de síntomas de fibrilación o aleteo auricular (p. ej., palpitaciones, mareo, síncope, dolor torácico, disnea) y obtener un ECGsegún indicaciónmédica (ver secciones 4.5 y 4.2). A los pacientes que presenten fibrilación auricular durante el tratamiento conCalquence, se les debe realizar una evaluación minuciosa del riesgo de enfermedad tromboembólica. En pacientes con alto riesgo de enfermedad tromboembólica, se debe considerar un tratamiento estricta- mente controlado con anticoagulantesyopcionesde tratamiento alternativas aCalquence. OtrosmedicamentosLa administración conjunta de inhibidorespotentesde laCYP3A con Calquence puede aumentar la exposición a acalabrutinib y, en consecuencia, el riesgo de toxicidad. Por el contrario, la administración concomitante con inductores de la CYP3Apuede hacer que se reduzca la exposición a acalabrutinib y, en consecuencia, aumentar el riesgo de falta de eficacia. Se debe evitar el uso concomitante con inhibidores potentesde la CYP3A. Si estos inhibidores se van a usar durante unperiodo corto (p. ej., antiinfecciosos durante unmáximode siete días), se debe interrumpir el tratamiento con Calquence. En el caso de que se tenga que utilizar un inhibidor moderado de la CYP3A, se vigilará estrechamente a los pacientes por si presentaran signos de toxicidad (ver secciones4.2y 4.5). Se debe evitar el uso concomitante con inductores potentesde laCYP3Adebido al riesgo de falta de eficacia. Calquence contiene sodioEstemedicamento contiene menos de 1mmol de sodio (23 mg) por dosis, esto es, esencialmente “exento de sodio”. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Acalabrutinib y sumetabolito activo semetabolizan principalmente a través de la enzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4), y ambas sustancias son sustratos de la gp-P y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). Principios activos que pueden aumentar la concentración plasmática de acalabrutinib Inhibidores de la CYP3A/gp-P La administración conjunta con un inhibidor potente de la CYP3A/gp-P (200mg de itraconazol una vez al día durante 5 días) en sujetos sanos (N=17) aumentó la C máx y el AUC de acalabrutinib en 3,9 y 5,0 veces, respectivamente. Se debe evitar el uso concomitante con inhibidores de la CYP3A/gp-P. Si se van a utilizar inhibidores de la CYP3A/gp-P (p. ej., ketoconazol, conivaptán, claritromicina, indinavir, itraconazol, ritonavir, telaprevir, posaconazol, voriconazol) durante un periodo corto, se debe interrumpir el tratamiento conCalquence (ver sección4.2). Principios activosque puedendisminuir la concentraciónplasmática de acalabrutinib Inductoresdel CYP3A La administración concomitante de un inductor potente del CYP3A (600mg de rifampicina una vez al día durante 9 días) en sujetos sanos (N=24) redujo la C máx y el AUCde acalabrutinib en un 68%y un 77%, respectivamente. SedebeevitarelusoconcomitanteconinductorespotentesdelaactividaddelCYP3A(p. ej., fenitoína, rifampicina,carbamazepina). Sedebeevitarel tratamiento concomitante con la Hierba de San Juan, que puede reducir demanera impredecible la concentración plasmática de acalabrutinib. Medicamentos reductores del ácido gástrico La solubilidad de acalabrutinib disminuye amedida que aumenta el pH. La administración concomitante de acalabrutinib con un antiácido (1 g de carbonato cálcico) en sujetos sanos redujo el AUCde acalabrutinib enun53%. La administración conjunta conun inhibidor de la bomba de protones (40mg de omeprazol durante 5días) redujo el AUCdel acalabrutinib en un 43%. En caso de que sea necesario un tratamiento para reducir la acidez, se administrará un antiácido (p. ej., carbonato cálcico) o un antagonista del receptor H2 (p. ej., ranitidina o famotidina). Cuando se utilicen antiácidos, se deberá separar la toma de ambosmedicamentos almenos2horas (ver sección4.2). En el caso de los antago- nistas del receptor H2, se deberá tomar Calquence 2 horas antes (o 10 horas después) de tomar el antagonista de los receptores H2. Dada la larga duración del efecto de los inhibidoresde la bomba de protones, es posible que la separaciónde la dosis con estosmedicamentosno elimine la interacción conCalquence ypor lo tanto, se debe evitar el uso concomitante (ver sección 4.2). Principios activos cuya concentración plasmática puede verse alterada porCalquence Sustratos del CYP3A Según losdatos in vitro, no se puede descartar que acalabrutinib es un inhibidor de laCYP3A4 a nivel intestinal ypodría aumentar la exposiciónde los sustratosCYP3A4que son sensibles almetabolismo intestinal de CYP3A. Se debe tener precaución si se coadministra acalabrutinib con sustratos de CYP3A4 de rango terapéutico estrecho administrados por vía oral (por ej.: ciclosporina, ergotamina, pimozida). Efectode acalabrutinib sobre los sustratos del CYP1A2 Los estudios in vitro indican que acalabrutinib es inductor del CYP1A2. La administración con- comitante de acalabrutinib con sustratos del CYP1A2 (p.ej ., teofilina o cafeína) puede reducir su exposición. Efectos de acalabrutinib y su metabolito activo, ACP-5862, sobre los sistemasde transporte de fármacos Acalabrutinib, mediante la inhibiciónde laBCRP intestinal, puede aumentar la exposición a los sustratosde laBCRP(p. ej., metotrexato) que se administrende forma concomitante (ver sección5.2). Paraminimizar la posibilidadde que se produzca interacción en el tractoGastrointestinal (GI), los sustratosoralesde laBCRPque tenganun rango terapéutico estrecho, comometotrexato, deben tomarse almenos6horas antesodespuésde acalabrutinib. El ACP-5862, mediante la inhibiciónde la MATE1, puede aumentar la exposición a los sustratos de la MATE1 (p. ej., metformina) que se administren conjuntamente (ver sección 5.2). En los pacientes que reciban concomitantementemedicamentos cuya eliminacióndepende de laMATE1 (p. ej., metformina) se debe vigilar la aparición de signosde cambios en la tolerabilidad como resul- tadodel aumento de la exposición almedicamento concomitantemientras recibenCalquence. 4.6Fertilidad, embarazo y lactancia Mujeres en edad fértil Se debe indicar a las mujeres en edad fértil que no deben quedarse embarazadas durante el tratamiento con Calquence. Embarazo No existen datos o son limitados sobre el uso de acalabrutinib en mujeres embarazadas. Según los resultados de estudios en animales, la exposición a acalabrutinib durante el embarazo puede suponer un riesgo para el feto. Se observó distocia (parto difícil oprolongado) en la rata y la administración a conejas embarazadas se asoció con crecimiento fetal reducido (ver sección5.3). No se debe usarCalquence durante el embarazo amenosque la situación clínica de lamujer requiera tratamiento con acalabrutinib. Lactancia Se desconoce si acalabrutinib se excreta en la lechematerna. No existen datos sobre el efectode acalabrutinib en el lactante ni en la producción de leche. Acalabrutinib y sumetabolito activo estabanpresentes en la leche de ratas lactantes. No se puede excluir un riesgo para el lactante. Se aconseja a lasmadres evitar la lactancia durante el tratamiento conCalquence y hasta 2 díasdespués de recibir la última dosis. FertilidadNo se dispone de datos sobre el efecto de Calquence en la fertilidad humana. En un estudio preclínico con acalabrutinib en ratas de ambos sexos no se observaron efectos adversos sobre los parámetros de fertilidad (ver sección 5.3). 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La influencia de Calquence sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, durante el tratamiento con acalabrutinib se han notificado casos de fatiga ymareo, y se debe aconsejar a los pacientesque experimenten estos síntomas que no conduzcan ni utilicenmáquinashasta que hayandesaparecido. 4.8Reaccionesadversas Resumen del perfil de seguridadDe los1040pacientes tratadosconCalquenceenmonoterapia, las reaccionesadversasamedicamentos (RAMs)más frecuentes (≥20% )de cualquier gradoque senotificaron en los pacientes fueron infección (66,7%), dolor de cabeza (37,8%), diarrea (36,7%), hematomas (34,1%), dolor musculoesquelético (33,1%), náuseas (21,7%), fatiga (21,3%), tos (21%) y erupción cutánea (20,3%). Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente (≥ 5%) de Grado ≥ 3 fueron infección (17,6%), leucopenia (14,3%), neutropenia (14,2%) y anemia (7,8%). De los 223 pacientes tratados con la terapia de Calquence en combinación, las RAMs más frecuentes (≥ 20%) de cualquier grado notificadas en los pacientes fueron infección (74%), dolor musculoesquelético (44, 8%), diarrea (43,9%), dolor de cabeza (43%), leucopenia (31,8%), neutropenia (31,8%), tos (30,5%), fatiga (30,5%), artralgia (26,9%), náuseas (26,9%), mareo (23,8%) y estreñimiento (20,2%). Las reacciones adversas notifi cadas más frecuentemente (≥ 5%) de Grado ≥ 3 fueron leucopenia (30%), neutropenia (30%), infección (21,5%), trombocitopenia (9%) y anemia (5,8%). Tabla de reacciones adversasEn ensayos clínicos conpacientesque recibieron Calquencecomotratamientoparaunaneoplasiahematológicamalignasehanidentificadolassiguientesreaccionesadversasalmedicamento(RAMs)queseindicanmásadelante. Lamediana de la duración del tratamiento conCalquence en el conjunto de datos agrupados fue de 26,2meses. Las reacciones adversas se enumeran según la clasificación por órganos y sistemas (COS) de MedDRA. Dentro de cada clase de órganos y sistemas, las reacciones adversas al medicamento se presentan en orden decreciente de frecuencia. Además, la categoría de frecuencia de cada RAM se define como sigue: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a <1/100); raras (≥ 1/10.000a<1/1.000);muyraras(<1/10.000)yfrecuencianoconocida (nopuedeestimarseapartirde losdatosdisponibles).Dentrodecadagrupode frecuencia, lasreacciones adversas se presentan en ordendecreciente de gravedad. Tabla3. Reaccionesadversas* enpacientes conneoplasias hematológicas tratados conacalabrutinibenmonoterapia (n=1040) COSdeMedDRA TérminoMedDRA FrecuenciaGlobal (todos losgradosCTCAE) F recuencia de losCTCAEGrado≥ 3 † Infeccionese infestaciones Infeccióndel tracto respiratoriosuperior Muy frecuentes (22%) 0,8% Sinusitis Muy frecuentes (10,7%) 0,3% Neumonía Frecuentes (8,7%) 5,1% Infeccióndel tractourinario Frecuentes (8,5%) 1,5% Nasofaringitis Frecuentes (7,4%) 0% Bronquitis Frecuentes (7,6%) 0,3% Infeccionesviralesporherpes † Frecuentes (5,9%) 0,7% InfeccionesporAspergillus † Poco frecuentes (0,5%) 0,4% Reactivaciónde lahepatitisB Poco frecuentes (0,1%) 0,1% Neoplasias benignas,malignas ynoespecificadas Segundaneoplasiamalignaprimaria † Cáncerdepieldistintodelmela- noma † SNMexceptocáncerdepieldistintodelmelanoma † Muy frecuentes (12,2%) Frecuentes (6,6%) Frecuentes (6,5%) 4,1%0,5%3,8% Trastornos de la sangre ydel sistema linfático Neutropenia † Muy frecuentes (15,7%) 14,2% Anemia † Muy frecuentes (13,8%) 7,8% Trombocitopenia † Frecuentes (8,9%) 4,8% Linfocitosis Poco frecuentes (0,3%) 0,2% Trastornos delmetabolismoy lanutrición Síndromede Lisis Tumoral ± Poco frecuentes (0,5%) 0,4% Trastornos del sistema nervioso Dolordecabeza Muy frecuentes (37,8%) 1,1% Mareo Muy frecuentes (13,4%) 0,2% Trastornos cardíacos Fibrilaciónauricular /Aleteoauricular † Frecuentes (4,4%) 1,3% Trastornosvasculares Hematomas † ContusiónPetequiasEquimosis Muy frecuentes (34,1%)Muy frecuentes (21,7%)Muy fre- cuentes (10,7%) Frecuentes (6,3%) 0%0%0%0% Hemorragia/hematoma † Hemorragiagastrointestinal Hemorragia intracraneal Muy frecuentes (12,6%) Frecuentes (2,3%)Frecuentes (1%) 1,8%0,6%0,5% Epistaxis Frecuentes (7%) 0,3% Trastornosgastrointestinales Diarrea Muy frecuentes (36,7%) 2,6% Náuseas Muy frecuentes (21,7%) 1,2% Estreñimiento Muy frecuentes (14,5%) 0,1% Vómitos Muy frecuentes (13,3%) 0,9% Dolorabdominal † Muy frecuentes (12,5%) 1% Trastornos de la pielyel tejido subcutáneo Erupción † Muy frecuentes (20,3%) 0,6% Trastornosmusculoesqueléticos ydel tejido conjuntivo Dolormusculoesquelético † Muy frecuentes (33,1%) 1,5% Artralgia Muy frecuentes (19,1%) 0,7% Trastornosgeneralesyalteraciones enel lugar deadministración Fatiga Muy frecuentes (21,3%) 1,7% Astenia Frecuentes (5,3%) 0,8% Exploracionescomplementarias ¶ (Hallazgos basadosen losresultados de las pruebas) Disminuciónde lahemoglobina § Muy frecuentes (42,6%) 10,1% Disminucióndel recuentoabsolutodeneutrófilos § Muy frecuentes (41,8%) 20,7% Disminucióndeplaquetas § Muy frecuentes (31,1%) 6,9% * SSegúnlosCriteriosdeTerminologíaComúnparaAcontecimientosAdversosdelNationalCancerInstitute(CTCAEdelNCI),versión4.03. † Incluyevariostérminosdereaccionesadversas. ± EnelbrazodeacalabrutinibdelensayoAASCENDseobservóuncasodeSíndromedeLisisTumoralinducidoporfármacos.§ Representalaincidenciadeloshallazgosdelaboratorio,nodeloseventosadversosnotificados.¶PresentadocomovaloresdegradodeCCTCAE. Tabla4. Reaccionesadversas* enpacientes conneoplasiasmalignas hematológicas tratados conacalabrutinibencombinación(n=223) COSdeMedDRA TérminoMedDRA FrecuenciaGlobal (todos losgradosCTCAE) Frecuencia de losCTCAEGrado≥ 3 † Infeccionese infestaciones Infeccióndel tracto respiratoriosuperior Muy frecuentes (31,4%) 1,8% Sinusitis Muy frecuentes (15,2%) 0,4% Nasofaringitis Muy frecuentes (13,5%) 0,4% Infeccióndel tractourinario Muy frecuentes (13%) 0,9% Neumonía Muy frecuentes (10,8%) 5,4% Bronquitis Frecuentes (9,9%) 0% Infeccionesviralesporherpes † Frecuentes (6,7%) 1,3% Leucoencefalopatíamultifocalprogresiva Poco frecuentes (0,4%) 0,4% Reactivaciónde lahepatitisB Poco frecuentes (0,9%) 0,1% InfeccionesporAspergillus † Muy raras (0%) 0% Neoplasias benignas,malignasy no especificadas Segundaneoplasiamalignaprimaria † Cáncerdepieldistintodelme- lanoma † SNMexceptocáncerdepieldistintodelmelanoma † Muy frecuentes (13%) Frecuentes (7,6%) Frecuentes (6,3%) 4.0%0,4%3,6% Trastornos de la sangreydel sistema linfático Neutropenia † Muy frecuentes (31,8%) 30% Trombocitopenia † Muy frecuentes (13,9%) 9% Anemia † Muy frecuentes (11,7%) 5,8% Linfocitosis Poco frecuentes (0,4%) 0,4% Trastornos delmetabolismoy la nutrición Síndromede lisis tumoral ± Poco frecuentes (1,8%) 1,3% Trastornos del sistema nervioso Dolordecabeza Muy frecuentes (43%) 0,9% Mareo Muy frecuentes (23,8%) 0% Trastornos cardíacos Fibrilación/aleteoauricular † Frecuentes (3,1%) 0,9% Trastornosvasculares Hematomas † ContusiónPetequiasEquimosis Muy frecuentes (38,6%)Muy frecuentes (27,4%)Muy fre- cuentes (11,2%) Frecuentes (3,1%) 0%0%0%0% Hemorragia/hematoma † Hemorragiagastrointestinal Hemorragia intracraneal Muy frecuentes (17,5%) Frecuentes (3,6%)Poco frecuentes (0.9%) 1,3%0,9%0% Epistaxis Frecuentes (8,5%) 0% Trastornosgastrointestinales Diarrea Muy frecuentes (43,9%) 4,5% Náuseas Muy frecuentes (26,9%) 0% Estreñimiento Muy frecuentes (20,2%) 0% Vómitos Muy frecuentes (19,3%) 0,9% Dolorabdominal † Muy frecuentes (14,8%) 1,3% Trastornos de la piely del tejido subcutá- neo Erupción † Muy frecuentes (30,9%) 1,8% Trastornosmusculoesqueléticosy del te- jidoconjuntivo Dolormusculoesquelético † Muy frecuentes (44,8%) 2,2% Artralgia Muy frecuentes (26,9%) 1,3% Trastornosgeneralesyalteracionesenel lugar deadministración Fatiga Muy frecuentes (30,5%) 1,8% Astenia Frecuentes (7,6%) 0,4% Exploracionescomplementarias (Hallaz- gos basadosen losresultados de las prue- bas) Disminucióndel recuentoabsolutodeneutrófilos § Muy frecuentes (57,4%) 35% Disminucióndeplaquetas § Muy frecuentes (46,2%) 10,8% Disminuciónde lahemoglobina § Muy frecuentes (43,9%) 9% * Según los Criterios de Terminología Común paraAcontecimientos Adversos del National Cancer Institute (CTCAEdelNCI), versión 4.03. † Incluye varios términos de reacciones adversas. ± En el brazo de acalabrutinib del ensayoASCENDse observóun casode síndromede lisis tumoral inducidopor fármacos.§ Representa la incidenciade los hallazgosde laboratorio, node los eventos adversosnotificados. ¶Presentadocomo valores de grado deCTCAE. Descripciónde algunas reacciones adversas Suspensióndel tratamiento y reducciónde la dosis debido a reacciones adversas De los1.040 pacientes tratados conCalquence en monoterapia, el 9,3% suspendieron el tratamiento debido a las reacciones adversas. Las principales reacciones adversas incluyeron neumonía, trombocitopenia y diarrea. Se notificó reducción de la dosis debido a reacciones adveras en el 4,2% de los pacientes. Las principales reacciones adversas incluyeron la reactivación de la hepatitis B, sepsis y diarrea. De los 223 pacientes tratados conCalquence en combinación, se notificó la suspensión debido a reacciones adversas en el 10,8%de los pacientes. Las principales reac- ciones adversas incluyeron neumonía, trombocitopenia y diarrea. Las reducciones de dosis debidas a reacciones adversas fueron notificadas en el 6.7% de los pacientes. Las principales reacciones adversas incluyeron neutropenia, diarrea yvómitos. Pacientesde edad avanzada De los1.040 pacientesde los ensayos clínicosde Calquence enmonote- rapia, el 41%eranmayores de 65 años ymenores de 75 años y el 22% tenían 75 años omás. No se observaron diferencias clínicamente relevantes en cuanto a la seguridad o la eficacia entre lospacientesde ≥65 añosy losdemenos. De los223pacientes en ensayos clínicosdeCalquence en combinación conobinutuzumab, el 47%teníamásde 65 años ymenos de 75 años y el 26%tenía 75 añosomás. No se observarondiferencias clínicamente relevantes en cuanto a la seguridado la eficacia entr e lospacientesyde ≥65 años o menos. Notificación de sospechas de reacciones adversasEs importante notificar sospechasde reacciones adversas almedicamento tras su autorización. Ello permite una super- visión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es . 4.9 Sobredosis No existe ningún tratamiento específico para la sobredosis de acala- brutinibyno se han establecido síntomasde sobredosis. En caso de sobredosis, se debe vigilar estrechamente al paciente para detectar signos o síntomasde reacciones adversas e instaurar el tratamiento sintomático adecuado. 5. PROPIEDADESFARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Agentes anti- neoplásicos, inhibidores de la proteína-quinasa, código ATC: L01XE51. Mecanismo de acciónAcalabrutinib es un inhibidor selectivo de la tirosina-quinasa de Bruton (BTK). LaBTKesunamolécula de señalizaciónde la vía del receptor de antígenos de los linfocitosB(BCR) yde la vía del receptor de citoquinas. En los linfocitosB, la señalizaciónde laBTKda lugar a su supervivencia yproliferación y esnecesaria para la adhesión, el tráficoy la quimiotaxis celular. Acalabrutinib y sumetabolito activo, ACP-5862, formanun enlace covalente conun residuo cisteína del sitio activode laBTK, loque provoca una inactivación irreversible de la enzima conmínimas interaccionespor efectos inespecíficos. Efectos farmacodinámicosEnpacientesconneoplasiasmalignasde linfocitosBtratadosconacalabrutinib100mgdosvecesal día, lamediana deocupaciónde laBTKenestado de equilibrio se mantuvo ≥ 95% en sangre periférica durante 12 horas, lo que provocó la inactivación de la BTK durante todo el intervalo de administración recomendado. Electrofisiología cardíaca En un ensayo aleatorizado y doble ciego del intervalo QT realizado con placebo y controles positivos se evaluó el efecto del acalabrutinib sobre el intervalo QTc en 46 sujetos sanos de ambos sexos. La administración de Calquence a una dosis supraterapéutica, de 4 veces la dosis máxima recomendada, no produjo una prolongación del intervalo QT/QTc de relevancia clínica (es decir, no mayor o igual a 10 ms) (ver secciones 4.4, 4.8 y 5.3). Eficacia clínica y seguridad Pacientes con LLC no tratadapreviamente Seevaluóla seguridadylaeficaciadeCalquenceenLLCnotratadapreviamenteenunensayoFase3, aleatorizado,multicéntricoyabierto (ELEVATE-TN) de 535pacientes. Lospacientes recibieronCalquencemásobinutuzumab, Calquence enmonoterapia uobinutuzumabmás clorambucilo. En el ensayoELEVATE-TNse inclu- yeron pacientesde 65 añosomás, o entre 18 y65 años con condicionesmédicas coexistentes; el 27,9%de lospacientes tenían unCrCl <60ml/min. De lospacientes< 65 años, el 16,1% tenían una mediana de puntuación de 8 en la escala CIRS-G. En el ensayo se permitía el tratamiento con antitrombóticos. Se excluyó a los pacientes que precisaban anticoagulación conwarfarina o antagonistas equivalentesde la vitaminaK. Se aleatorizó a lospacientes en tresbrazos, enuna relación1:1:1, para recibir unode los tratamientos siguientes: Calquencemásobinutuzumab (Calquence +G): se administró100mg deCalquence dosveces al día a partir del Día 1del Ciclo 1 hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Obinutuzumab se administró a partir del Día 1 del Ciclo 2 durante un máximo de 6 ciclos de tratamiento. La dosis de obinutuzumab fue de 1.000mg administrados losDías1 y2 (100mg el Día 1 y900mg el Día 2), 8y 15del Ciclo2, seguidosde 1.000mg el Día 1 de losCiclos 3 a 7. Cada cicloduraba 28días. Calquence en monoterapia: se administró 100 mg de Calquence dos veces al día hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Obinutuzumab más clorambucilo (G+ Clb): se administró obinutuzumab y clorambucilo durante unmáximo de 6 ciclos de tratamiento. Se administró 1.000mg de obinutuzumab losDías 1 y2 (100mg el Día 1y 900mg el Día 2), 8 y 15 del Ciclo 1, seguidos de 1000mg el Día 1 de los Ciclos 2 a 6. Se administró 0,5mg/kg de clorambucilo los Días 1 y 15 de los Ciclos 1 a 6. Cada ciclo era de 28 días. Los pacientes se estratificaron en función de la mutación por deleción de 17p (presencia frente a ausencia), el estado funcional del ECOG (0 o 1 frente a 2) y la región geográfica (Norteamérica y Europa occidental frente a otras). Tras la progresión confirmada de la enfermedad, 45 pacientes aleatorizados al brazo de G+ Clb pasaron a recibir Calquence enmonoterapia. En laTabla 5 se resumen los datosdemográficos y las característicasbasalesde la enfermedad de la población del estudio. Tabla5. Característicasbasales de los pacientes conLLCno tratada previamente (ensayoELEVATE-TN) Característica Calquencemásobinutuzu- mabN=179 Calquence en monotera- piaN=179 Obinutuzumab más clo- rambuciloN=177 Edad, años;mediana (intervalo) 70 (41-88) 70 (44-87) 71 (46-91) Varones; % 62 62 59,9 Caucásicos;% 91,6 95 93,2 Estado funcional del ECOGde 0-1;% 94,4 92,2 94,4 Mediana del tiempodesde el diagnóstico (meses) 30,5 24,4 30,7 Enfermedadvoluminosa conganglios≥ 5 cm;% 25,7 38 31,1 Categoría de citogenética/FISH; % Deleción de 17p 9,5 8,9 9 Deleción de 11q 17,3 17,3 18,6 MutacióndeTP53 11,7 10,6 11,9 IGHV nomutado 57,5 66,5 65,5 Cariotipo complejo (3 omás anomalías) 16,2 17,3 18,1 Estadio deRai;% 0 1,7 0 0,6 I 30,2 26,8 28,2 II 20,1 24,6 27,1 III 26,8 27,9 22,6 IV 21,2 20,7 21,5 La variable principal fue supervivencia libre de progresión (SLP) en el brazo de Calquence +G frente al brazo de G+Clb, evaluada por un Comité de Revisión Independiente (CRI)conformealoscriteriosde2008delGrupodeTrabajoInternacionalparalaLeucemiaLinfocíticaCrónica (IWCLL)conlaincorporacióndelaaclaraciónsobrelalinfocitosis inducida por fármacos (Cheson 2012). Con una mediana de seguimiento de 28,3 meses, la SLP según el CRI indicó una reducción estadísticamente significativa del 90% del