IM MÉDICO #49-ESPECIAL HEMATOLOGÍA

riesgo de progresión de la enfermedad omuerte en los pacientes con LLCno tratada previamente en el brazo de Calquence +Gen comparación con el brazo de G+Clb. En la Tabla 6 se presentan los resultados relativos a la eficacia. Las curvasde Kaplan-Meier para la SLPse presentan en la Figura 1. Tabla6. Resultados de eficacia segúnevaluaciónpor el CRI enpacientes conLLC(ensayoELEVATE-TN) CalquencemásobinutuzumabN=179 CalquenceenmonoterapiaN=179 Obinutuzumab más clorambucilo N=177 Supervivencia libre deprogresión * Númerodeacontecimientos (%) 14 (7,8) 26 (14,5) 93 (52,5) PE,n (%) 9 (5) 20 (11,2) 82 (46,3) Acontecimientosdemuerte (%) 5 (2,8) 6 (3,4) 11 (6,2) Mediana (ICdel95%),meses NA NA(34,2,NR) 22,6 (20,2,27,6) HR † (ICdel95%) 0,10 (0,06,0,17) 0,20 (0,13,0,30) - Valor p <0,0001 <0,0001 - Estimacióna los24meses,%(ICdel95%) 92,7 (87,4,95,8) 87,3 (80,9,91,7) 46,7 (38,5,54,6) Supervivenciaglobal a Acontecimientosdemuerte (%) 9 (5) 11 (6,1) 17 (9,6) HazardRatio (ICdel95%) † 0,47 (0,21,1,06) 0,60 (0,28,1,27) - Mejor tasademejorrespuestaglobal * (RC+RCi+RPn+RP) TRG,n (%) (ICdel95%) 168 (93,9) (89,3,96,5) 153 (85,5) (79,6,89,9) 139 (78,5) (71,9,83,9) Valor p <0,0001 0,0763 - RC,n (%) 23 (12,8) 1 (0,6) 8 (4,5) RCi,n (%) 1 (0,6) 0 0 RPg,n (%) 1 (0,6) 2 (1,1) 3 (1,7) RP,n (%) 143 (79,9) 150 (83,8) 128 (72,3) IC= intervalodeconfianza;HR=hazardratio;NA=noalcanzado;RC=respuestacompleta;RCi=respuestacompletaconrecuperaciónincompletadelhemograma;RPn =respuestaparcialnodular;RP= respuestaparcial. * Según laevaluacióndelCRI. † Basadoenunmodelode riesgosproporcionalesestratificados deCox. a Medianadesupervivenciaglobal (SG)no alcanzadaenningunode losdosbrazos. Figura 1. Curva deKaplan-Meier de SLPevaluada por el CRI enpacientes conLLC(ensayoELEVATE-TN, población ITT) Númerodepacientescon riesgo Mes 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Calquence 179 166 161 157 153 150 148 147 103 94 43 40 4 3 Calquence+G 179 176 170 168 163 160 159 155 109 104 46 41 4 2 G+Clb 177 162 157 151 136 113 102 86 46 41 13 13 3 2 Los resultadosde SLPparaCalquence, cono sinobinutuzumab, fueron consistentes en todos los subgrupos, incluidos aquellos con característicasde alto riesgo. En la población con LLCde alto riesgo (deleción de 17p, deleción de 11q, mutación de TP53 o IGHV nomutado), el HRde SLP conCalquence con o sin obinutuzumab en comparación con obinutuzumabmás clorambucilo fue de 0,08 [ICdel 95%(0,04, 0,15)] y0,13 [ICdel 95%(0,08, 0,21)], respectivamente. Tabla7. Análisis de SLPpor subgrupos (ensayoELEVATE-TN) Calquenceenmonoterapia Calquence+G N HazardRatio ICdel95% N HazardRatio ICdel95% Todoslospacientes 179 0,20 (0,13,0,30) 179 0,10 (0,06,0,17) Del17p Sí No 19 160 0,20 0,20 (0,06,0,64) (0,12,0,31) 21 158 0,13 0,09 (0,04,0,46) (0,05,0,17) MutacióndeTP53 Sí No 19 160 0,15 0,20 (0,05,0,46) (0,12,0,32) 21 158 0,04 0,11 (0,01,0,22) (0,06,0,20) Del17po/ymutacióndeTP53 Sí No 23 156 0,10 0,10 (0,03,0,34) (0,05,0,18) 25 154 (0,03,0,34) (0,05,0,18) (0,09,0,48) (0,21,0,61) Mutaciónde IGHV Mutado Nomutado 58 119 0,69 0,11 (0,31,1,56) (0,07,0,19) 74 103 0,15 0,08 (0,04,0,52) (0,04,0,16) Del11q Sí No 31 148 0,07 0,26 (0,02,0,22) (0,16,0,41) 31 148 0,09 0,10 (0,03,0,26) (0,05,0,20) Cariotipocomplejo Sí No 31 117 0,10 0,27 (0,03,0,33 )(0,16,0,46) 29 126 0,09 0,11 (0,03,0,29) (0,05,0,21) Pacientes con LLCque habían recibido al menos un tratamiento previo. La seguridad y la eficacia de Calquence en la LLC en recidiva o resistente se evaluó en un estudio de fase3aleatorizado,multicéntricoyabierto(ASCEND)de310pacientesquehabíanrecibidoalmenosuntratamientoprevioquenoincluyóinhibidoresde laBCL-2ni inhibidores del receptor de los linfocitosB. Lospacientes recibieronCalquence enmonoterapia obien idelalisibmás rituximabobendamustinamás rituximab a eleccióndel investigador. En el ensayo se permitía el tratamiento con antitrombóticos. Se excluyó a los pacientes que precisaban anticoagulación conwarfarina o antagonistas equivalentes de la vitamina K. Los pacientes fueron aleatorizados en una relación 1:1 para recibir uno de los tratamientos siguientes: Calquence 100mg dos veces al día hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Aeleccióndel investigador: Idelalisib150mgdosveces al día en combinación con rituximab IV (375mg/m 2 ) el Día 1del primer ciclo, seguido de 4dosis de 500mg/m 2 IVcada 2 semanas, ydespués3dosis cada 4 semanashasta un total de 8perfusiones. Bendamustina 70mg/m 2 (Día 1y2de cada ciclode 28días) en combinación con rituximab (375mg/m 2 /500mg/m 2 ) el Día 1 de cada ciclo de 28 días durante unmáximo de 6 ciclos. Se estratificaron los pacientes en función del estado de lamutación por deleción de 17p (presencia frente a ausencia), el estado funcional del ECOG (0 o 1 frente a 2) y el número de tratamientos previos (1 a 3 frente a 4 o más). Tras la progresión confirmada de la enfermedad, 35pacientes aleatorizadospara recibir idelalisibmás rituximabobendamustinamás rituximab a elección del investigador pasaron aCalquence. En laTabla 8 se resumen losdatosdemográficosy las característicasbasalesde la enfermedadde la población del estudio. Tabla8. Característicasbasales de los pacientes conLLC(ensayoASCEND) Característica CalquenceenmonoterapiaN=155 Idelalisib+rituximabo bendamustina + rituximaba eleccióndel investigador N=155 Edad,años;mediana(intervalo) 68(32-89) 67(34-90) Varones;% 69,7 64,5 Caucásicos;% 93,5 91,0 EstadofuncionaldelECOG;% 0 37,4 35,5 1 50,3 51,0 2 12,3 13,5 Medianadeltiempodesdeeldiagnóstico(meses) 85,3 79,0 Enfermedadvoluminosaconganglios≥ 5cm;% 49,0 48,4 MedianadenúmerodetratamientospreviosparalaLLC(intervalo) 1(1-8) 2(1-10) NúmerodetratamientospreviosparalaLLC;% 1 52,9 43,2 2 25,8 29,7 3 11,0 15,5 ≥ 4 10,3 11,6 Categoríadecitogenética/FISH;% Deleciónde17p 18,1 13,5 Deleciónde11q 25,2 28,4 MutacióndeTP53 25,2 21,9 IGHV nomutado 76,1 80,6 Cariotipocomplejo(3omásanomalías) 32,3 29,7 EstadiodeRai;% 0 1,3 2,6 I 25,2 20,6 II 31,6 34,8 III 13,5 11,6 IV 28,4 29,7 La variable principal fue la SLP evaluada por el CRI según los criterios de 2008 del IWCLL con la incorporación de la aclaración sobre la linfocitosis inducida por fármacos (Cheson 2012). Con unamediana de seguimiento de 16,1meses, la SLP en el brazo de Calquencemostró una reducción estadísticamente significativa del 69%en el riesgo de muerte oprogresiónde los pacientes. En laTabla 9 se presentan los resultadosde eficacia. La curva deKaplan-Meier para SLP se presenta en la Figura 2. Tabla9. Resultados de eficacia segúnevaluaciónpor el CRI enpacientes conLLC(ensayoASCEND) CalquenceenmonoterapiaN=155 Idelalisib + rituximabo bendamustina + rituximaba eleccióndel investiga- dorN=155 Supervivencia libre deprogresión * Númerodeacontecimientos (%) 27 (17,4) 68 (43,9) PE,n (%) 19 (12,3) 59 (38,1) Episodiosdemuerte (%) 8 (5,2) 9 (5,8) Mediana (ICdel95%),meses NA 16,5 (14,0,17,1) HR † (ICdel95%) 0,31 (0,20,0,49) Valor p <0,0001 Estimacióna los15meses,%(ICdel95%) 82,6 (75,0,88,1) 54,9 (45,4,63,5) Supervivenciaglobal a Acontecimientosdemuerte (%) 15 (9,7) 18 (11,6) HazardRatio (ICdel95%) † 0,84 (0,42,1,66) - Mejor tasaderespuestaglobal * (RC+RCi+RPn+RP)** TRG,n (%) (ICdel95%) 126 (81,3) (74,4,86,6) 117 (75,5) (68,1,81,6) Valor p 0,2248 - RC,n (%) 0 2 (1,3) RP,n (%) 126 (81,3) 115 (74,2) Duraciónde larespuesta (DR) Mediana (ICdel95%),meses NA 13,6 (11,9,NA) IC= intervalodeconfianza;HR=hazard ratio;NA=noalcanzado;RC=respuestacompleta;RCi= respuestacompletaconuna recuperación incompletadel recuento sanguíneo;RPn= respuestaparcialnodular;RP= res- puestaparcial;PE=progresiónde laenfermedad. * Según laevaluacióndelCRI. a Medianade SGnoalcanzadaenningunode losdosbrazos. p <0,6089para laSG.**RCiy laRPn tienen valoresde0. † Basadoenunmodelo de riesgosproporcionalesestratificadosdeCox. Condatos a largoplazo, lamediana de seguimiento fue de 22,1mesesparaCalquence y21,9mesespara IR/BR. Lamediana de SLPno se alcanzóparaCalquence y fue de 16,8 mesespara IR/BR. El hazard ratiopara la SLPdeCalquence evaluada por el INVcomparada con la de IR/BRfue de 0,27 [ICdel 95%, 0,18 a 0,40] loque supone una reducción del 73%en el riesgo demuerte o progresión para los pacientes asignados al brazo de Calquence. En la Tabla 10 se presentan los resultados de eficacia con Evaluación según el Investigador (INV). Tabla10. Resultadosde eficacia a largoplazo segúnevaluaciónpor el INVenpacientes conLLC(ensayoASCEND) Calquence enmonoterapiaN=155 Idelalisib + rituximab o bendamustina + rituximab a eleccióndel investigadorN= 155 Supervivencia libre de progresión * Númerode acontecimientos (%) 35 (22,6) 90 (58,1) PE, n (%) 23 (14,8) 79 (51) Acontecimientosdemuerte (%) 12 (7,7) 11 (7,1) Mediana (ICdel 95%), meses NA 16,8 (14,1, 22,4) HR † (ICdel 95%) 0.27 (0,18, 0,40) Estimación a los 21meses,%(ICdel 95%) 79,1 (71,5, 84,8) 45,3 (36,9, 53,4) Supervivenciaglobal a Acontecimientosdemuerte (%) 21 (13,5) 26 (16,8) HazardRatio (ICdel 95%) † 0,78 (0,44, 1,40) - Mejor tasa de respuestaglobal * (RC+RCi +RPn+RP)** Calquence enmonoterapiaN=155 Idelalisib + rituximab o bendamustina + rituximab a eleccióndel investigadorN= 155 TRG, n (%) (ICdel 95%) 124 (80) (73, 85,5) 130 (83,9) (77,3, 88,8) Valor p 0,3516 - RC, n (%) 5 (3,2) 6 (3,9) RP, n (%) 114 (73,5) 122 (78,7) Duraciónde la respuesta (DR) Mediana (ICdel 95%), meses NA 18 (11,9, 19,8) IC= intervalodeconfianza;HR=hazard ratio;NA=noalcanzado;RC=respuestacompleta;RCi= respuestacompletaconuna recuperación incompletadel recuento sanguíneo;RPn= respuestaparcialnodular;RP= res- puesta parcial; PE=progresión de la enfermedad. * Según laevaluación del INV. a Mediana de SGno alcanzada en ninguno de losdos brazos. p < 0,4094 para la SG. **RCi y laRPn tienenvaloresde2 y5. † Basado en un modelode riesgosproporcionalesestratificadosdeCox. Figura 2. Curva deKaplan-Meier de SLPevaluada por el CRI enpacientes conLLC(ensayoASCEND, poblaciónITT) Supervivencia libre de progresión (%) Tiempo desde la aleatorización (meses) Los resultados de SLP para Calquence fueron consistentes en todos los subgrupos, incluidos aquellos con características de alto riesgo. En la población con LLCde alto riesgo (deleciónde 17p, deleciónde 11q, mutacióndeTP53 e IGHV nomutado), el HRpara SLPfue de 0,25 [ICdel 95%(0,16, 0,38)]. Tabla11. Análisis de SLPpor subgrupos (ensayoASCEND) Calquenceenmonoterapia N HazardRatio ICdel95% Todos lospacientes 155 0,27 (0,18,0,40) Del17p Sí No 28 127 0,18 0,30 (0,07,0,43) (0,19,0,47) Mutaciónde TP53 Sí No 39 113 0,17 0,33 (0,08,0,37) (0,21,0,52) Del17pomutaciónde TP53 Sí No 45 108 0,16 0,34 (0,08,0,34) (0,22,0,55) Mutaciónde IGHV Mutado Nomutado 33 118 0,30 0,28 (0,12,0,76) (0,18,0,43) Del11q Sí No 39 116 0,35 0,26 (0,16,0,75) (0,16,0,41) Cariotipo complejo Sí No 50 97 0,28 0,25 (0,15,0,53) (0,15,0,44) Población pediátrica La Agencia Europea deMedicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados conCalquence en todos los gruposde la poblaciónpediátrica en laLLC (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica). 5.2Propiedades farmacocinéticas Se ha estudiadola farmacocinética (FC)deacalabrutinibysumetabolitoactivo,ACP-5862, en sujetos sanosypacientesconneoplasiasmalignasde linfocitosB.Acalabrutinibpresenta proporcionalidadconla dosis, y la farmacocinéticade acalabrutinibydeACP-5862esprácticamente lineal enel intervalode dosisde 75 a250mg.Elmodelode farmacocinética poblacional indica que la farmacocinética de acalabrutiniby deACP-5862 es similar en los pacientes con diferentesneoplasiasmalignas de linfocitosB. Ala dosis recomendada de 100mgdosveces al día enpacientes conneoplasiasmalignasde linfocitosB(incluidaLLC), lamedia geométrica del área bajo la curva de concentraciónplasmática a lo largo del tiempo (AUC 24 h ) y de la concentración plasmática máxima (C máx ) en el estado estacionario fue de 1679 ng•h/ml y 438 ng/ml, respectivamente, para acalabrutinib y de 4166 ng•h/ml y446 ng/ml, respectivamente paraACP-5862. AbsorciónEl tiempotranscurridohastaalanzar la concentraciónplasmáticamáxima (T máx ) fue de 0,5-1,5horaspara acalabrutinibyde 1,0hora paraACP-5862. La biodisponibilidad absoluta deCalquence fue del 25%. Efectode los alimentos sobre acalabrutinibEn sujetos sanos, la administra- ción de una dosis única de 75mg de acalabrutinib con una comida rica en grasas y calorías (aproximadamente 918 calorías, 59 gramos de hidratos de carbono, 59 gramos de grasas y39gramosde proteínas) no afectó al AUCmedia en comparación con la administración en ayunas. La C máx resultante disminuyó un 69%y el T máx se retrasó entre 1 y 2 horas. DistribuciónLa unión reversible a lasproteínas plasmáticas humanas fue del 99,4%para acalabrutinib ydel 98,8%paraACP-5862. Lamedia del cociente sangre/plasma in vitro fue de 0,8para acalabrutinibyde 0,7 paraACP-5862. El volumende distribuciónmedio en el estadode equilibrio (V ee ) fue de aproximadamente 34Lpara acalabrutinib. Biotransformación y metabolismo Invitro , acalabrutinib se metaboliza principalmente a través de las enzimas CYP3A y, en menor medida, por conjugación con glutatión e hidrólisisdeamidas.ACP-5862esel principalmetabolitoidentificadoenel plasmaysemetabolizaprincipalmenteporoxidaciónmediadaporCYP3A, conunamediageométrica deexposición (AUC)entre 2y3vecesmayorque laexposiciónaacalabrutinib.El ACP-5862 esaproximadamente un50%menospotentequeel acalabrutinibenloque respecta a la inhibición de la BTK. Los estudios in vitro indican que acalabrutinib no inhibe las enzimas CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 o UGT2B7 a concentraciones clínicamente relevantes y es poco probable que afecte a la eliminación de los sustratos de estas enzimas CYP. Los estudios in vitro indican que ACP-5862 a las concentraciones clínicamente relevantes no inhibe las enzimas CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 o UGT2B7 y es poco probable que afecte a la eliminación de los sustratos de estas enzimas CYP. Interacciones con proteínas transportadoras Los estudios in vitro indican que acalabrutinibyACP-5862 sonsustratosde lagp-Pyde laBCRP. Sinembargo, enlaadministraciónconcomitanteconinhibidoresde laBCRPespocoprobablequeseproduzcan interacciones farmacológicas clínicamente relevantes. La administración concomitante conun inhibidor de OATP1B1/1B3 (600mgde rifampicina, dosisúnica) aumentó en1,2 y1,4 veces laC máx y el AUCde acalabrutinib (N=24, sujetos sanos), respectivamente, lo que carece de relevancia clínica. AcalabrutinibyACP-5862 a concentraciones clínica- mente relevantes no inhiben las proteínas gp-P, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 yMATE2-K. A concentraciones clínicamente relevantes. Acalabrutinib puede inhibir la BCRP intestinal, mientras que ACP-5862 puede inhibir laMATE1 a concentraciones clínicamente relevantes (ver sección4.5). Acalabrutinib no inhibe la MATE1, mientrasqueACP-5862aconcentracionesclínicamente relevantesnoinhibe laBCRP.EliminaciónTrasadministrarunadosisúnicaoral de 100mgdeacalabrutinib, la semivida deeliminaciónterminal (t 1/2 )de acalabrutinib fue de1 a2horas. La t 1/2 delmetabolitoactivo, el ACP-5862, fuede 7horas aproximadamente.El aclaramientooral aparente (CL/F) medio fue de 134 l/h para acalabrutinib y de 22 l/h para ACP-5862 en pacientes con neoplasiasmalignas de linfocitos B. Tras la administración de una sola dosis radiomarcada de100mg[ 14 C]-acalabrutinib a sujetos sanos, el 84%de la dosis se recuperóenlashecesyel 12%, enla orina;menosdel 2%de la dosis seexcretócomo acalabrutinibinalterado. Poblaciones especiales Según el análisis farmacocinético poblacional, la edad (> 18 años), el sexo, la raza (caucásica, afroamericana) y el peso corporal no tuvieron efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de acalabrutinib y su metabolito activo, ACP-5862. Población pediátrica No se han realizado estudios farmacocinéticos con Calquence enpacientesmenoresde 18 años. Insuficiencia renal La eliminación renal de acalabrutinib esmínima. No se han realizado estudios farmacocinéticos enpacientes con insuficiencia renal. Segúnunanálisisde farmacocinética poblacional, noseobservarondiferenciasfarmacocinéticasclínicamente relevantesen408 sujetosconinsuficiencia renal leve (filtración glomerular estimada [FGe] mediante la fórmula MDRD de 60 a 89 ml/min/1,73m 2 ) y 109 sujetos con insuficiencia renal moderada (FGe de 30 a 59 ml/min/1,73m 2 )encomparacióncon192sujetoscon funciónrenal normal (FGe igual o superiora90ml/min/1,73m 2 ).No sehacaracterizado la farmacocinética deacalabrutinib en pacientes con insuficiencia renal grave (FGe inferior a 29ml/min/1,73m 2 ) ni con insuficiencia renal que requiera diálisis. En los ensayos clínicos no se incluyeron pacientes con valores de creatinina superiores a 2,5 veces el LSNdel laboratorio local (ver sección 4.2). Insuficiencia hepática Acalabrutinib semetaboliza en el hígado. En estudios espe- cíficos en sujetos con insuficiencia hepática (IH), la exposición a acalabrutinib (AUC) en sujetos con insuficiencia hepática leve (n=6) (clase A de Child-Pugh), moderada (n=6) (clase Bde Child-Pugh) y grave (n=8) (clase C de Child-Pugh) aumentó en 1,9, 1,5 y 5,3 veces, respectivamente, en comparación con los sujetos con función hepática normal (n=6). Sin embargo, los sujetosdel grupo de IHmoderada no se vieron afectados demanera significativa en losmarcadores relevantesde la capacidad de eliminación demedi- camentos, porloqueesprobablequeel efectodel dañohepáticomoderadohayasidosubestimadoenesteestudio. Segúnunanálisisfarmacocinéticopoblacional,noseobservaron diferencias clínicamente relevantes entre los sujetos con insuficiencia hepática leve (n=79) omoderada (n=6) (bilirrubina total entre 1,5 y 3 veces el LSNy cualquier AST) en comparación con los sujetos con función hepática normal (n= 613) (bilirrubina total yAST dentro del LSN) (ver sección4.2). 5.3Datos preclínicos sobre seguridad Carcino- genicidad No se han realizado estudios de carcinogenicidad con acalabrutinib. Genotoxicidad/Mutagenicidad/Fototoxicidad Acalabrutinib no fue mutagénico en un ensayo de mutación inversa en bacterias, un ensayo in vitro de aberraciones cromosómicas y un ensayo in vivo de análisis de micronúcleos en médula ósea de ratón. En un ensayo de fototoxicidad in vitro utilizando la línea celular 3T3 se vio que acalabrutinib tiene un posible potencial fototóxico (ver sección 4.4). Toxicidad a dosis repetida Se han observado anomalías microscópicas de intensidad mínima o leve en el páncreas (hemorragia, pigmentación, inflamación y fibrosis de islotes) con todos los niveles de dosis en ratas. En estudios en ratasde hasta 6meses de duración conuna DosisMáxima sinEfectoAdversoObservado (NOAEL) de 30mg/kg/día se observaronhallazgosno adversosde inten- sidadmínima o leve en los riñones (basofilia tubular, regeneración tubular e inflamación). La exposiciónmedia (AUC) a la NOAELen ratasmachoyhembra corresponde a 0,6 y1veces, respectivamente, laexposiciónclínicaconladosisrecomendadade100mgdosvecesal día, respectivamente.Ladosismínimaconefectoadversoobservado(LOAEL) conla que se observaronanomalías reversibles renales(degeneración tubularmoderada) yhepáticas(necrosisdehepatocitos individuales)en el estudiodeadministraciónprolon- gada en ratas fue de 100mg/kg/día y proporcionóunmargen de exposición4,2vecesmayor que la exposición clínica con la dosis recomendada de 100mgdos veces al día. En estudiosde 9mesesde duración enperros, el NOAEL fue de 10mg/kg/día correspondiente a una exposición3 veces el AUCclínico a la dosis clínica recomendada. Se observó una degeneración tubularmínima en el riñón, ligerasdisminuciones en el peso del bazoy disminuciones transitoriasmínimaso levesde lamasa de glóbulos rojos y aumentosde la ALT y la ALP a 30mg/kg/día (9 veces el AUC clínico) en perros. Se observó toxicidad cardíaca en ratas (hemorragiamiocárdica, inflamación y necrosis) y en perros (infla- maciónperivascular/vascular) soloenlosanimalesque fallecieronduranteel estudiocondosissuperioresa ladosismáxima tolerada (DMT).La exposiciónenlasratasyenperros con anomalías cardíacas fue al menos 6,8 veces y 25 veces el AUC clínico, respectivamente. No pudo evaluarse la reversibilidad de los hallazgos cardíacos porque estos solo se produjeron con dosis superiores a la DMT. Toxicidad para la reproducciónNo se observaron efectos sobre la fertilidad en ratasmacho o hembra con exposiciones 10 y 9 veces superiores a la AUC clínica con la dosis recomendada, respectivamente. No se observaron efectos sobre el desarrollo y la supervivencia embriofetales en ratas gestantes con exposiciones aproximadamente 9veces el AUCenpacientes con la dosis recomendada de 100mgdosveces al día. Endos estudios sobre la reproducciónde las ratas, se observó una distocia (parto prolongado/difícil) a exposiciones >2,3 veces la exposición clínica a 100 mg dos veces al día. Se confirmó la presencia de acalabrutinib y de su metabolito activo en el plasma de fetos de rata. El acalabrutinib y su metabolito activo estaban presentes en la leche de ratas lactantes. En un estudio embriofetal en conejas gestantes se observó disminución del peso corporal fetal y retraso de la osificación con niveles de exposición que produjeron toxicidadmaterna y que fueron 2,4 vecesmayores que la AUC en humanos con la dosis recomendada. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Contenido de la cápsula Celulosa microcristalina Sílice coloidal anhidra Almidón de maíz parcialmente pregelatinizado Estearato de magnesio (E470b) Almidón glicolato sódico Cubierta de la cápsula Gelatina Dióxido de titanio (E171) Óxido de hierro amarillo (E172) Carmín de índigo (E132) Tinta de impresiónGoma laca Óxido de hierro negro (E172) Propilenglicol (E1520) Hidróxido de amonio 6.2 Incompatibili- dades No procede. 6.3 Periodo de validez 3 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación. 6.5 Naturalezaycontenidodel envase Blísteresdealuminio/aluminiocon símbolosdesol/luna quecontienen6u8cápsulasduras.Cajascon56o60cápsulasPuedequesolamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminación La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. 7. TITULARDELAAUTORIZACIÓNDECOMERCIALIZACIÓN AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Suecia 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/20/1479/001 EU/1/20/1479/002 9. FECHA DE LA PRI- MERAAUTORIZACIÓN/RENOVACIÓNDELAAUTORIZACIÓN Fecha de la primera autorización: 05/noviembre/2020 10. FECHADELAREVISIÓNDEL TEXTO Junio 2021 La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu . CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACION Medicamento sujeto a prescripción médica. Diagnóstico hospitalario, con dispensación hospitalaria. CONDICIONES DE LA PRESTACIÓN DEL SISTEMA NACIONAL DE SALUD Financiación con cargo al Sistema Nacional de Salud para el “tratamiento en monoterapia de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica no tratados previamente”, y para el tratamiento en monotera pia de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica que han recibido al menos un tratamiento previo”. La indi cación “en combinación con obinutuzumab para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica no tratadospreviamente” no está financiada por el Sistema Nacional de Salud. PRESENTACIONESYPRECIOS Calquence 100mg cápsulas duras: envase con60 cápsulas de 100mg de acalabrutinib. PVP (notificado) ..... 6.639,04 €; PVPiva (notificado) ..... 6.904,60 €. Paramayor información, dirigirse aAstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A., Tfno: 900200444 24.Jun.2021 (Var II-Protein binding) Mes 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Calquence 155 153 153 149 147 146 145 143 143 139 139 137 118 116 73 61 60 25 21 21 1 1 1 0 A elección d el inves t ig ado r 155 150 150 146 144 142 136 130 129 112 105 101 82 77 56 44 39 18 10 8 0 Núme ro de pa c ie nte s e n rie sgo