Trastornos oculares Visión borrosa (ver sección 4.4) Glaucoma Dolor ocular Poco frecuentes Presión intraocular aumentada Raras Trastornos cardiacos Taquiarritmia supraventricular Taquicardia Fibrilación auricular Poco frecuentes Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Tos Dolor orofaríngeo Frecuentes Disfonía Poco frecuentes Trastornos gastrointestinales Estreñimiento Frecuentes Boca seca Poco frecuentes Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Artralgia Dolor de espalda Frecuentes Fracturas Poco frecuentes Descripción de reacciones adversas seleccionadas: Neumonía: En un total de 1.810 pacientes con EPOC avanzada (el FEV1medio post-broncodilatador en la selección fue del 45%, desviación estándar (SD) 13%), el 65% de los cuales habían experimentado una exacerbación moderada/grave de la EPOC durante el año anterior al inicio del estudio (estudio CTT116853), hubo una mayor incidencia de neumonía notificada (20 pacientes, 2%) en los pacientes que recibieron Trelegy Ellipta durante un periodo de hasta 24 semanas que en pacientes tratados con budesonida/formoterol (7 pacientes, <1%). La neumonía que requirió hospitalización tuvo lugar en el 1% de los pacientes que recibieron Trelegy Ellipta y <1% en los pacientes que recibieron budesonida/formoterol hasta 24 semanas. Se notificó un caso de neumonía mortal en un paciente que recibió Trelegy Ellipta. En el subgrupo de 430 pacientes tratados hasta 52 semanas, la incidencia de neumonía notificada tanto en la rama de Trelegy Ellipta como en la rama de budesonida/ formoterol fue igual al 2%. La incidencia de neumonía con Trelegy Ellipta es comparable con la observada en la rama de furoato de fluticasona/vilanterol (FF/VI) 100/25 de los estudios clínicos de FF/VI en EPOC. En un estudio de 52 semanas, con un total de 10.355 pacientes con EPOC y antecedentes de exacerbaciones moderadas o graves en los 12 meses anteriores (el FEV1medio post-broncodilatador en la selección fue del 46%, SD 15%) (estudio CTT116855), la incidencia de neumonía fue del 8% (317 pacientes) para Trelegy Ellipta (n=4.151), 7% (292 pacientes) para furoato de fluticasona/vilanterol (n=4.134) y 5% (97 pacientes) para umeclidinio/vilanterol (n=2.070). Se produjo neumonía mortal en 12 de los 4.151 pacientes (3,5 por 1.000 pacientes-año) que recibieron Trelegy Ellipta, en 5 de los 4.134 pacientes (1,7 por 1.000 pacientesaño) que recibieron furoato de fluticasona/vilanterol y en 5 de los 2.070 pacientes (2,9 por 1.000 pacientesaño) que recibieron umeclidinio/vilanterol. Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es. 4.9 Sobredosis. Es probable que la sobredosis produzca signos, síntomas o reacciones adversas asociadas con la acción farmacológica de los componentes por separado (por ejemplo, síndrome de Cushing, características cushingoides, supresión adrenal, disminución de la densidad mineral ósea, boca seca, alteraciones en la acomodación visual, taquicardia, arritmias, temblor, cefalea, palpitaciones, náuseas, hiperglucemia e hipocaliemia). No hay un tratamiento específico para la sobredosis con Trelegy Ellipta. En caso de sobredosis, el paciente debe recibir tratamiento de soporte y si es necesario, un seguimiento apropiado. Solo se debe considerar la administración de betabloqueantes cardioselectivos cuando se produzcan efectos clínicamente relevantes debidos a una sobredosis grave de vilanterol y que no respondan a las medidas de soporte. Los betabloqueantes cardioselectivos se deben usar con precaución en pacientes con antecedentes de broncoespasmo. Para un manejo adicional se deben seguir las recomendaciones clínicas indicadas o las recomendaciones del Centro Nacional de Toxicología, si estuvieran disponibles. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. 5.1 Propiedades farmacodinámicas. Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos para enfermedades respiratorias obstructivas, adrenérgicos en combinación con anticolinérgicos incluyendo combinaciones triples con corticosteroides, código ATC: R03AL08. Mecanismo de acción: Furoato de fluticasona/umeclidinio/vilanterol es una combinación de un corticosteroide inhalado sintético, un antagonista de receptores muscarínicos de acción prolongada y un agonista beta2- adrenérgico de acción prolongada (ICS/LAMA/LABA). Tras la inhalación oral, umeclidinio y vilanterol actúan localmente en las vías respiratorias para producir broncodilatación por diferentes mecanismos de acción y furoato de fluticasona reduce la inflamación. Furoato de fluticasona: Furoato de fluticasona es un corticosteroide con una potente actividad antiinflamatoria. Se desconoce el mecanismo exacto por el cual furoato de fluticasona actúa sobre los síntomas de la EPOC. Los corticosteroides han demostrado tener una amplia variedad de acción sobre múltiples tipos de células (por ejemplo, eosinófilos, macrófagos, linfocitos) y sobre mediadores involucrados en la inflamación (por ejemplo, citoquinas y quimioquinas). Umeclidinio: Umeclidinio es un antagonista de receptores muscarínicos de acción prolongada (también conocido como anticolinérgico). Umeclidinio ejerce su actividad broncodilatadora inhibiendo competitivamente la unión de acetilcolina a los receptores muscarínicos del músculo liso bronquial. En los estudios preclínicos, demuestra tener reversibilidad lenta in vitro en los subtipos de receptores muscarínicos humanos M3 y una duración de acción prolongada in vivo cuando se administra directamente en los pulmones. Vilanterol: Vilanterol es un agonista selectivo beta2adrenérgico de acción prolongada (LABA). El efecto farmacológico de los fármacos agonistas beta2adrenérgicos, incluido vilanterol, son al menos en parte atribuibles a la estimulación de la adenilato ciclasa intracelular, la enzima que cataliza la transformación de la adenosín trifosfato (ATP) a adenosín monofosfato - 3’,5’ cíclico (AMP cíclico). El aumento en los niveles de AMP cíclico produce la relajación del músculo liso bronquial y la inhibición de la liberación de mediadores de la hipersensibilidad inmediata de las células, especialmente de los mastocitos. Efectos farmacodinámicos. Electrofisiología cardiaca: No se ha evaluado el efecto de furoato de fluticasona/umeclidinio/vilanterol sobre el intervalo QT en un estudio exhaustivo QT (TQT). Los estudios TQT para FF/VI y umeclidinio/vilanterol (UMEC/VI) no mostraron efectos clínicamente relevantes en el intervalo QT a las dosis clínicas de FF, UMEC y VI. No se observaron efectos clínicamente relevantes en el intervalo QTc tras la revisión centralizada de los electrocardiogramas de 911 sujetos con EPOC expuestos a furoato de fluticasona/umeclidinio/vilanterol durante un periodo de hasta 24 semanas o en el subgrupo de 210 sujetos expuestos durante un periodo de hasta 52 semanas. Eficacia clínica y seguridad: La eficacia clínica de Trelegy Ellipta (92/55/22 microgramos), administrado una vez al día, ha sido evaluada en pacientes con diagnóstico clínico de EPOC en dos estudios controlados con el comparador activo y en un estudio de no inferioridad. Los tres estudios fueron estudios multicéntricos, aleatorizados y doble ciego que requirieron pacientes sintomáticos con una puntuación al Cuestionario de Evaluación de la EPOC (CAT) ≥10 y en tratamiento de mantenimiento de la EPOC durante al menos tres meses antes de ingresar en el estudio. FULFIL (CTT116853) fue un estudio de 24 semanas (N=1.810), con una extensión de hasta 52 semanas en un subgrupo de sujetos (n=430), que compara Trelegy Ellipta (92/55/22 microgramos) con budesonida/formoterol 400/12 microgramos (BUD/FOR) administrado dos veces al día. Durante la selección, el FEV1medio post-broncodilatador fue del 45% y un 65% de los pacientes notificaron antecedentes de una o más exacerbación moderada/grave el año anterior. IMPACT (CTT116855) fue un estudio de 52 semanas (N=10.355) que comparaba Trelegy Ellipta (92/55/22 microgramos) con furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos (FF/VI) y umeclidinio/vilanterol 55/22 microgramos (UMEC/VI). Durante la selección, el FEV1medio post- broncodilatador fue del 46% y más del 99% de los pacientes notificaron antecedentes de una o más exacerbaciones moderadas/graves el año anterior. Al comienzo del estudio, las combinaciones de medicamentos más comunes para la EPOC registradas en los estudios FULFIL e IMPACT fueron CI + LABA + LAMA (28%, 34% respectivamente), CI + LABA (29%, 26% respectivamente), LAMA + LABA (10%, 8% respectivamente) y LAMA (9%, 7% respectivamente). Estos pacientes podían haber estado tomando también otros medicamentos para la EPOC (por ejemplo, mucolíticos o antagonistas de los receptores de leucotrienos). El estudio 200812 fue un estudio de no inferioridad de 24 semanas (N=1.055) que comparaba Trelegy Ellipta (92/55/22 microgramos) con FF/VI (92/22 microgramos) +UMEC (55 microgramos), administrados de forma conjunta una vez al día como terapia de varios inhaladores en pacientes con antecedentes de exacerbaciones moderadas o graves durante los 12 meses anteriores. Función pulmonar: En el estudio FULFIL los efectos broncodilatadores con Trelegy Ellipta fueron evidentes en el primer día de tratamiento y se mantuvieron durante el período de tratamiento de 24 semanas (los cambios de FEV1desde el valor basal fueron de 90-222 ml el día 1 y de 160-339 ml en la semana 24). Trelegy Ellipta mejoró significativamente (p<0.001) la función pulmonar (definida como cambio medio desde los valores basales del FEV1medio post-broncodilatador en la semana 24) (ver Tabla 1) y la mejora se mantuvo en el subgrupo de pacientes que continuaron el tratamiento hasta la semana 52. Tabla 1. Variable de función pulmonar en FULFIL Trelegy Ellipta (N= 911) BUD/FOR (N=899) Diferencia entre tratamientos (95% IC) Comparación con BUD/FOR FEV1valle (L) en la semana 24, cambio medio LS respecto a los valores basales (SE)a 0,142 (0,0083) -0,029 (0,0085) 0,171 0,148; 0,194 FEV1= volumen espiratorio forzado en el primer segundo; L= litros; LS= mínimos cuadrados; SE= error estándar; N=número de población por intención de tratar; IC= intervalo de confianza; aDiferencia entre tratamientos estadísticamente significativa para FF/UMEC/VI vs. BUD/FOR observada también en los otros puntos de tiempo evaluados (semana 2, 4 y 12). En el estudio IMPACT, Trelegy Ellipta mejoró significativamente (p<0.001) la función pulmonar cuando se comparaba con FF/VI y UMEC/VI durante un periodo de 52 semanas (ver Tabla 2). Tabla 2. Variable de función pulmonar en IMPACT Trelegy Ellipta (N = 4,151) FF/VI (N = 4,134) UMEC/VI (N = 2,070) Diferencia entre tratamientos (95% IC) Comparación Trelegy vs. FF/VI Comparación Trelegy vs. UMEC/VI FEV1valle (L) en la semana 52, cambio medio LS respecto a los valores basales (SE)a 0,094 (0,004) -0,003 (0,004) 0,040 (0,006) 0,097 0,085; 0,109 0,054 0,039; 0,069 FEV1= volumen espiratorio forzado en el primer segundo; L= litros; LS= mínimos cuadrados; SE= error estándar; N=número de población por intención de tratar; IC= intervalo de confianza; aDiferencia entre tratamientos estadísticamente significativa para FF/UMEC/VI vs. FF/VI y FF/UMEC/VI vs. UMEC/VI observada también en los otros puntos de tiempo evaluados (semana 4, 16, 28 y 40). En el estudio 200812 Trelegy Ellipta fue no inferior comparado con FF/VI+UMEC, administrado con dos inhaladores, en la mejora desde los valores basales del FEV1 valle en la semana 24. El margen predefinido de no inferioridad fue de 50 ml. Exacerbaciones: En el estudio IMPACT de 52 semanas, Trelegy Ellipta redujo significativamente (p<0.001) la tasa anual de exacerbaciones moderadas/graves un 15% (95% IC: 10; 20) comparado con FF/VI (tasa; 0,91 vs 1,07 acontecimientos por paciente año) y un 25% (95% IC: 19; 30) comparado con UMEC/VI (tasa; 0,91 vs 1,21 acontecimientos por paciente año). En el estudio FULFIL, en base a los datos hasta 24 semanas, Trelegy Ellipta redujo significativamente (p=0,002) la tasa anual de exacerbaciones moderadas/graves un 35% (95% IC: 14; 51) comparado con BUD/FOR. En el estudio IMPACT, Trelegy Ellipta prolongó el tiempo hasta la primera exacerbación moderada/grave y redujo significativamente (p<0,001) el riesgo de exacerbación moderada/grave, medido como tiempo hasta la primera exacerbación, en comparación con FF/VI (14,8%; 95% IC: 9,3; 19,9) y con UMEC/VI (16,0%; 95% IC: 9,4; 22,1). En el estudio FULFIL, Trelegy Ellipta redujo significativamente el riesgo de exacerbación moderada/grave, comparado con BUD/FOR durante 24 semanas (33%; 95% IC: 12; 48; p=0,004). En el estudio IMPACT, el tratamiento con Trelegy Ellipta redujo la tasa anual de exacerbaciones graves (es decir, que requieren hospitalización o resultan en una muerte) en un 13% comparado con FF/VI (95% IC: -1;24; p=0,064). El tratamiento con Trelegy Ellipta redujo significativamente la tasa anual de exacerbaciones graves en un 34% comparado con UMEC/VI (95% IC: 22; 44; p<0,001). Calidad de vida relacionada con la salud: Trelegy Ellipta mejoró significativamente (p<0,001) la calidad de vida relacionada con la salud (medida mediante la puntuación total del cuestionario St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]) en ambos estudios, FULFIL (semana 24) cuando se compara con BUD/FOR (-2,2 unidades; 95% IC: -3,5, -1,0) e IMPACT (semana 52) cuando se compara con FF/VI (-1,8 unidades; 95% IC: -2,4, -1,1) y con UMEC/VI (-1,8 unidades; 95% IC: -2,6; -1,0). Un porcentaje mayor de pacientes que recibieron Trelegy Ellipta respondieron con una mejora clínicamente significativa en la puntuación total del SGRQ en el estudio FULFIL en la semana 24 en comparación con BUD/FOR (50% y 41%, respectivamente), odds ratios de respuesta vs no respuesta (OR) (1,41; 95% IC: 1,16; 1,70) y en el estudio IMPACT en la semana 52 en comparación con FF/VI y UMEC/VI (42%, 34% y 34%, respectivamente), OR vs FF/VI (1,41; 95% IC: 1,29; 1,55) y OR vs UMEC/VI (1,41; 95% IC: 1,26; 1,57); donde todas las comparaciones entre tratamientos fueron estadísticamente significativas (p<0,001). En el estudio FULFIL, la proporción de pacientes que fueron respondedores al CAT (definido como dos unidades por debajo de valores basales o menores) en la semana 24, fue significativamente mayor (p<0,001) en pacientes tratados con Trelegy Ellipta en comparación con BUD/FOR (53% vs 45%; OR 1,44; 95% IC: 1,19; 1,75). En el estudio IMPACT, la proporción de pacientes que fueron respondedores al CAT en la semana 52, fue significativamente mayor (p<0,001) en pacientes tratados con Trelegy Ellipta (42%) en comparación con FF/VI (37%; OR 1,24; 95% IC: 1,14; 1,36) y UMEC/ VI (36%; OR 1,28; 95% IC: 1,15; 1,43). Alivio de los síntomas: La dificultad para respirar fue medida usando la puntuación focal del Índice Transicional de Disnea (TDI) en la semana 24 para el estudio FULFIL y en la semana 52 para el estudio IMPACT (subgrupo de pacientes, n=5.058). En el estudio FULFIL la proporción de respondedores de acuerdo a TDI (definido como al menos 1 unidad), fue significativamente mayor (p<0,001) para Trelegy Ellipta en comparación con BUD/FOR (61% vs 51%; OR 1,61; 95% IC:1,33; 1,95). En el estudio IMPACT la proporción de respondedores también fue significativamente mayor (p<0,001) para Trelegy Ellipta (36%) en comparación con FF/VI (29%; OR 1,36; 95% IC:1,19; 1,55) y UMEC/VI (30%; OR 1,33; 95% IC: 1,13; 1,57). En el estudio FULFIL, Trelegy Ellipta mejoró los síntomas diarios de la EPOC evaluados mediante la escala E-RS: puntuación total EPOC, comparado con BUD/FOR (disminución de ≥2 unidades desde la línea base). La proporción de respondedores durante las semanas 21-24 fue significativamente superior (p<0,001) para pacientes tratados con Trelegy Ellipta en comparación con BUD/ FOR (47% vs 37% respectivamente; OR 1,59; 95% IC:1,30; 1,94). Uso de medicación de rescate: En el estudio FULFIL, Trelegy Ellipta redujo significativamente (p<0,001) el uso de medicación de rescate entre las semanas 1-24 en comparación con BUD/FOR (diferencia entre tratamientos: -0,2 aplicaciones por día; 95% IC: -0,3; -0,1). En el estudio IMPACT, Trelegy Ellipta redujo significativamente (p<0,001) el uso de medicación de rescate (aplicaciones por día) en cada uno de los periodos de 4 semanas en comparación con FF/VI y UMEC/VI. En las semanas 49-52, la diferencia entre tratamientos fue de -0,28 (95% IC: -0,37; -0,19) cuando se compara con FF/VI y -0,30 (95% IC: -0,41; -0,19) con UMEC/VI. Despertares nocturnos: En el estudio IMPACT, Trelegy Ellipta redujo de forma estadísticamente significativa la media del número de
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