despertares nocturnos debido a la EPOC en comparación con FF/VI (-0,05; 95% IC:-0,08; -0,01; p=0,005) y con UMEC/VI (-0,10; 95% IC: -0,14; -0,05; p<0,001) entre las semanas 49 y 52. Se observaron reducciones significativas a lo largo del resto de puntos de tiempo para UMEC/VI (p<0,001) y para todos a excepción de dos puntos de tiempo para FF/VI (p≤0,021). Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Trelegy Ellipta en todos los grupos de la población pediátrica en EPOC (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica). 5.2 Propiedades farmacocinéticas. Cuando furoato de fluticasona, umeclidinio y vilanterol son administrados en combinación por vía inhalatoria desde un único inhalador a sujetos sanos, la farmacocinética de cada componente fue similar a aquellas observadas cuando cada sustancia activa era administrada ya sea como la combinación de furoato de fluticasona/vilanterol o como la combinación de umeclidinio/vilanterol o como umeclidinio en monoterapia. Análisis farmacocinéticos de población de FF/UMEC/VI fueron llevados a cabo usando un conjunto de datos farmacocinéticos combinados de los tres estudios clínicos en fase III en 821 pacientes con EPOC. Niveles sistémicos de fármaco de FF, UMEC y VI (estado estacionario de Cmax y AUC), tras la administración de FF/ UMEC/VI en un inhalador (triple combinación) estuvieron en el rango de aquellos observados tras FF/ VI+UMEC con dos inhaladores, las combinaciones dobles (FF/VI y UMEC/VI), así como con los inhaladores individuales (FF, UMEC y VI). Un análisis de la covarianza mostró un aclaramiento aparente superior para FF (42%) cuando se compara FF/VI con FF/UMEC/VI; sin embargo, no se considera clínicamente relevante. Absorción. Furoato de fluticasona: Tras la administración por vía inhalatoria de furoato de fluticasona/ umeclidinio/vilanterol a voluntarios sanos, la Cmax de furoato de fluticasona se alcanzó a los 15 minutos. La biodisponibilidad absoluta de furoato de fluticasona cuando se administra como furoato de fluticasona/ vilanterol por vía inhalatoria fue de 15,2%, principalmente por la absorción de la fracción inhalada de la dosis distribuida al pulmón, con una contribución inapreciable de la absorción oral. Después de la administración de dosis repetidas de furoato de fluticasona/vilanterol inhalado, el estado estacionario se alcanzó a los 6 días con una acumulación de 1,6 veces. Umeclidinio: Tras la administración por vía inhalatoria de furoato de fluticasona/umeclidinio/vilanterol a voluntarios sanos, la Cmax de umeclidinio se alcanzó a los 5 minutos. La biodisponibilidad absoluta de umeclidinio administrado por vía inhalatoria fue de promedio del 13%, con una contribución inapreciable de la absorción oral. Después de la administración de dosis repetidas de umeclidinio inhalado, el estado estacionario se alcanzó entre los días 7 y 10, con una acumulación de 1,5 a 2 veces. Vilanterol: Tras la administración por vía inhalatoria de furoato de fluticasona/ umeclidinio/vilanterol a voluntarios sanos, la Cmax de vilanterol se alcanzó a los 7 minutos. La biodisponibilidad absoluta de vilanterol administrado por vía inhalatoria fue del 27%, con una contribución inapreciable de la absorción oral. Después de la administración de dosis repetidas de umeclidinio/vilanterol inhalado, el estado estacionario se alcanzó a los 6 días, con una acumulación de 1,5 veces. Distribución. Furoato de fluticasona: Tras la administración intravenosa de furoato de fluticasona a sujetos sanos, el volumen medio de distribución en estado estacionario fue de 661 litros. Furoato de fluticasona tiene una baja asociación con los glóbulos rojos. La unión a proteínas plasmáticas in vitro de furoato de fluticasona en plasma humano fue alta, con un promedio >99,6%. Umeclidinio: Tras la administración intravenosa de umeclidinio a sujetos sanos, el volumen medio de distribución fue de 86 litros. La unión a proteínas plasmáticas in vitro en plasma humano fue en promedio de 89%. Vilanterol: Tras la administración intravenosa de vilanterol a sujetos sanos, el volumen medio de distribución en estado estacionario fue de 165 litros. Vilanterol tiene una baja asociación con los glóbulos rojos. La unión a proteínas plasmáticas in vitro en plasma humano fue en promedio de 94%. Biotransformación. Furoato de fluticasona: Estudios in vitro, muestran que furoato de fluticasona se metaboliza principalmente por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y es sustrato del transportador P-gp. La principal ruta metabólica de furoato de fluticasona es la hidrólisis del grupo carbotiato S-fluorometil a metabolitos con una actividad corticosteroidea significativamente reducida. La exposición sistémica a los metabolitos es baja. Umeclidinio: En estudios in vitro se observó que umeclidinio se metaboliza principalmente por el citocromo P450 2D6 (CYP2D6) y que es sustrato del transportador P-gp. Las principales rutas metabólicas de umeclidinio son la oxidativa (hidroxilación, O-desalquilación) seguida de la conjugación (glucuronidación, etc.), dando lugar a una variedad de metabolitos con actividad farmacológica reducida o metabolitos para los que la actividad farmacológica no se ha establecido. La exposición sistémica a los metabolitos es baja. Vilanterol: Estudios in vitro, muestran que vilanterol se metaboliza principalmente por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y es sustrato del transportador P-gp. Las principales rutas metabólicas de vilanterol son la O-desalquilación a una serie de metabolitos con actividad beta1- y beta2agonista adrenérgico reducida de forma significativa. Los perfiles de metabolismo plasmático tras la administración oral de vilanterol en estudios humanos de radiomarcaje fueron consistentes con un alto metabolismo de primer paso. La exposición sistémica a los metabolitos es baja. Eliminación. Furoato de fluticasona: La semivida plasmática aparente de eliminación de furoato de fluticasona tras una administración inhalada de furoato de fluticasona/vilanterol, fue, de promedio, 24 horas. Tras la administración intravenosa, la fase de semivida plasmática de eliminación fue de promedio 15,1 horas. Tras la administración intravenosa, el aclaramiento plasmático fue de 65,4 litros/hora. La excreción urinaria representó aproximadamente el 2% de la dosis intravenosa administrada. Tras la administración oral, furoato de fluticasona se eliminó en humanos principalmente mediante metabolismo a través de metabolitos que se excretan casi exclusivamente en las heces, con <1% de la dosis radioactiva recuperada eliminada en la orina. Umeclidinio: La semivida plasmática de eliminación de umeclidinio tras una administración inhalada durante 10 días fue, de promedio, 19 horas, con un 3% a un 4% de sustancia activa excretada sin cambios en orina en estado estacionario. Tras la administración intravenosa, el aclaramiento plasmático fue de 151 litros/hora. Tras la administración intravenosa, aproximadamente el 58% de la dosis administrada con radiomarcadores fue excretada en las heces y aproximadamente el 22% de la dosis administrada con radiomarcadores fue excretada en orina. La excreción de la materia relacionada con el fármaco en las heces tras la dosis administrada por vía intravenosa indica secreción biliar. Tras la administración oral, el 92% de la dosis administrada con radiomarcadores fue eliminada principalmente por las heces. Menos del 1% de la dosis oral administrada (1% de la dosis radiactiva recuperada) fue excretada en orina, lo que sugiere una absorción inapreciable tras administración oral. Vilanterol: La semivida plasmática de eliminación de vilanterol tras una administración inhalada durante 10 días fue, de promedio, 11 horas. Tras la administración intravenosa, el aclaramiento plasmático de vilanterol fue de 108 litros/hora. Tras la administración oral de vilanterol radiomarcado, el 70% del radiomarcado fue excretado en orina y el 30% en heces. La principal vía de eliminación de vilanterol fue por metabolismo seguido de la excreción de los metabolitos en orina y heces. Poblaciones especiales. Edad avanzada: Los efectos de la edad sobre la farmacocinética de furoato de fluticasona, umeclidinio y vilanterol fueron evaluados en el análisis farmacocinético de población. No se observaron efectos clínicamente relevantes que requieran ajuste de dosis. Insuficiencia renal: No se ha evaluado el efecto de furoato de fluticasona/umeclidinio/vilanterol en sujetos con insuficiencia renal. Sin embargo, se han llevado a cabo estudios con furoato de fluticasona/vilanterol y umeclidinio/vilanterol que mostraron que no había evidencia de aumento en la exposición sistémica de furoato de fluticasona, umeclidinio o vilanterol. Se llevaron a cabo estudios in vitro de unión a proteínas entre sujetos con insuficiencia renal grave y voluntarios sanos, y no se observó evidencia clínicamente significativa de alteración en la unión a proteínas. No se han estudiado los efectos en hemodiálisis. Insuficiencia hepática: No se ha evaluado el efecto de furoato de fluticasona/umeclidinio/vilanterol en sujetos con insuficiencia hepática. Sin embargo, se han llevado a cabo estudios con furoato de fluticasona/vilanterol y umeclidinio/ vilanterol. El componente furoato de fluticasona/vilanterol de Trelegy Ellipta se evaluó en pacientes con todos los grados de gravedad de insuficiencia hepática (Child-Pugh A, B o C). Se observó una exposición sistémica hasta tres veces mayor para furoato de fluticasona en pacientes con insuficiencia hepática moderada (FF 184 microgramos); por lo tanto, los pacientes con insuficiencia hepática grave recibieron la mitad de la dosis (FF 92 microgramos). A esta dosis no se observaron efectos en la exposición sistémica. Por lo tanto, se recomienda tener precaución en casos de insuficiencia hepática de moderada a grave, pero no se recomienda un ajuste de dosis específico basado en la función hepática. No hubo un aumento significativo en la exposición sistémica al vilanterol. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada no mostraron evidencia de un aumento en la exposición sistémica a umeclidinio o vilanterol (Cmax y AUC). Umeclidinio no ha sido evaluado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Otras poblaciones especiales: Se ha evaluado también en el análisis farmacocinético de población el efecto de la raza, el género y el peso en la farmacocinética de furoato de fluticasona, umeclidinio y vilanterol. En 113 sujetos del este asiático con EPOC (herencia japonesa y del este asiático), que recibieron FF/UMEC/VI en un único inhalador (27% de los sujetos), el AUC(SS) estimada de furoato de fluticasona fue de un promedio de 30% superior en comparación con sujetos caucásicos. Sin embargo, este aumento de exposición sistémica permanece por debajo del umbral de la reducción inducida por FF del cortisol en suero y orina y no se considera clínicamente relevante. No hubo efectos de raza en los parámetros farmacocinéticos de umeclidinio o vilanterol en sujetos con EPOC. No se observaron diferencias clínicamente relevantes, que requieran ajuste de dosis en base a la raza, género o peso en las exposiciones sistémicas con furoato de fluticasona, umeclidinio o vilanterol. En cuanto a otras características del paciente, un estudio con metabolizadores lentos de CYP2D6 no mostró evidencia de un efecto clínicamente significativo del polimorfismo genético de CYP2D6 sobre la exposición sistémica a umeclidinio. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad: Los efectos farmacológicos y toxicológicos observados con furoato de fluticasona, umeclidinio o vilanterol en los estudios preclínicos fueron aquellos típicamente asociados con glucocorticoides, antagonistas de los receptores muscarínicos o agonistas de receptores beta2 adrenérgicos. La administración combinada de furoato de fluticasona, umeclidinio y vilanterol a perros no conllevaba ninguna nueva toxicidad significativa o cualquier exacerbación importante de los resultados esperados asociados con furoato de fluticasona, umeclidinio o vilanterol solo. Genotoxicidad y carcinogenicidad. Furoato de fluticasona: Furoato de fluticasona no resultó genotóxico en una batería estándar de estudios, ni carcinogénico en estudios de inhalación a tiempo real realizados en ratas o ratones a exposiciones de 1,4 o 2,9 veces, respectivamente, a la dosis diaria de 92 microgramos de furoato de fluticasona observada en humanos, basada en el AUC. Umeclidinio: Umeclidinio no resultó genotóxico en una batería estándar de estudios, ni carcinogénico en estudios de inhalación a tiempo real realizados en ratones o ratas a exposiciones ≥20 o ≥17 veces la exposición clínica humana a la dosis diaria de 55 microgramos de umeclidinio, respectivamente, basada en el AUC. Vilanterol: Vilanterol (como α-fenilcinamato) y el ácido trifenilacético no resultaron genotóxicos, lo cual indica que vilanterol (como trifenatato) no representa un peligro genotóxico para los humanos. De acuerdo con los resultados identificados en otros agonistas beta2, en los estudios de inhalación a tiempo real vilanterol trifenatato produjo efectos proliferativos en el aparato reproductor de ratas y ratones hembra y en la glándula pituitaria de las ratas. No hubo un aumento en la incidencia de tumores en ratas o ratones expuestos a dosis 0,9 o 22 veces la exposición clínica humana a la dosis diaria de 22 microgramos de vilanterol, respectivamente, en base al AUC. Toxicidad para la reproducción. Furoato de fluticasona, umeclidinio y vilanterol no tienen ningún efecto adverso sobre la fertilidad masculina o femenina en ratas. Furoato de fluticasona: El furoato de fluticasona no resultó teratogénico en ratas ni conejos, pero produjo retraso en el desarrollo en ratas y produjo abortos en conejos a dosis tóxicas para la madre. No se observaron efectos sobre el desarrollo en ratas expuestas a dosis aproximadamente 6,6 veces la exposición clínica humana a la dosis diaria de 92 microgramos, basada en el AUC. Furoato de fluticasona, no tiene efectos adversos en el desarrollo pre y post-natal en ratas. Umeclidinio: Umeclidinio no resultó teratogénico en ratas o conejos. En un estudio pre y post-natal, la administración subcutánea de umeclidinio a ratas dio como resultado un menor incremento en el peso corporal de la madre y en el consumo de alimentos y un ligero descenso del peso corporal antes del destete de las crías en madres que recibieron dosis de 180 microgramos/kg/día (aproximadamente 61 veces la exposición clínica humana a la dosis diaria de 55 microgramos de umeclidinio, basada en el AUC). Vilanterol: Vilanterol no resultó teratogénico en ratas. En estudios de inhalación en conejos, vilanterol produjo efectos similares a los que se observaban en otros agonistas adrenérgicos beta2 (paladar hendido, párpados abiertos, fusión esternebral y malrotación/flexión de extremidades). Cuando se administró por vía subcutánea no hubo efectos a exposiciones 62 veces la exposición clínica humana a la dosis diaria de 22 microgramos, basada en el AUC. Vilanterol no tiene efectos adversos en el desarrollo pre y post-natal en ratas. 6. DATOS FARMACÉUTICOS. 6.1 Lista de excipientes. Lactosa monohidrato. Estearato de magnesio. 6.2 Incompatibilidades. No procede. 6.3 Periodo de validez. 2 años. Periodo de validez tras la apertura de la bandeja: 6 semanas. 6.4 Precauciones especiales de conservación. No conservar a temperatura superior a 30 ºC. Si se conserva en nevera, deje que el inhalador alcance la temperatura ambiente durante al menos una hora antes de su uso. Mantener el inhalador dentro de la bandeja sellada para protegerlo de la humedad y solo retirar la tapa inmediatamente antes de su primer uso. 6.5 Naturaleza y contenido del envase. El inhalador Ellipta está formado por un cuerpo de plástico gris claro, un protector de la boquilla beis y un contador de dosis, envasado en una bandeja de aluminio laminada que contiene una bolsa desecante de sílica gel. La bandeja está sellada con una tapa de aluminio desplegable. El inhalador es un dispositivo multi-componente compuesto de polipropileno, polietileno de alta densidad, polioximetileno, polibutileno tereftalato, acrilonitrilo butadieno estireno, policarbonato y acero inoxidable. El dispositivo inhalador contiene dos tiras de blíster de aluminio laminado que liberan un total de 14 o 30 dosis (14 o 30 días de tratamiento). Cada blíster de una de las tiras contiene furoato de fluticasona y cada blíster de la otra tira contiene umeclidinio (como bromuro) y vilanterol (como trifenatato). Tamaño de envase de 1 inhalador con 14 o 30 dosis. Envase clínico que contiene 90 dosis (3 inhaladores de 30 dosis). Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminación. Tras la inhalación, los pacientes se deben enjuagar la boca con agua sin tragarla. El inhalador está envasado en una bandeja que contiene una bolsa con desecante para reducir la humedad. La bolsa de desecante se debe tirar y no se debe abrir, ingerir o inhalar. Se debe advertir al paciente que no abra la bandeja hasta que esté preparado para inhalar la dosis. Cuando se saca el inhalador por primera vez de la bandeja sellada, estará en la posición ‘cerrado’. La fecha de “desechar el” se debe escribir en el espacio designado para ello en la etiqueta del inhalador y en la caja. La fecha se debe escribir tan pronto como el inhalador se saque de la bandeja. La fecha de “desechar el” es de 6 semanas desde la fecha de apertura de la bandeja. Después de esta fecha, el inhalador se debe desechar. La bandeja se puede desechar después de la primera apertura. Si la tapa del inhalador se abre y se cierra sin que se inhale el medicamento, se perderá la dosis. La dosis perdida quedará retenida de forma segura dentro del inhalador, pero no estará disponible para ser inhalada. No es posible administrar de forma accidental una dosis adicional o una dosis doble mediante una inhalación. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. GlaxoSmithKline Trading Services Limited; 12 Riverwalk; Citywest Business Campus; Dublín 24; Irlanda. 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. EU/1/17/1236/001; EU/1/17/1236/002; EU/1/17/1236/003. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Fecha de la primera autorización: 15 de noviembre de 2017. Fecha de la última renovación: 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO. 07/2022. CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN. Con receta médica. Aportación reducida. Cupón precinto con visado de inspección*. *Este visado queda suspendido durante la vigencia de la emergencia sanitaria de la COVID-19 (Disposición adicional séptima Ley 2/2021, de 29 de marzo). CONDICIONES DE LA PRESTACIÓN FARMACÉUTICA DEL SERVICIO NACIONAL DE SALUD. Reembolsable por el Sistema Nacional de Salud. PRECIOS. Trelegy Ellipta 92 microgramos/55 microgramos/22 microgramos polvo para inhalación (unidosis). 30 dosis. PVL:48,60 €; PVP: 72,95 €; PVP IVA: 75,87 €. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.
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