55 El cribado neonatal hace referencia a la aplicación de técnicas de detección de enfermedades o trastornos en recién nacidos sin una sintomatología aparente, para identificar de manera precoz aquellos que podrían estar afectados por una enfermedad, o presentar un riesgo incrementado de padecerla, y para las que un diagnóstico y tratamiento precoz mejoran significativamente su pronóstico. Por tanto, el cribado neonatal no es en sí mismo un procedimiento diagnóstico, sino una prueba de screening, de tal manera que los individuos que presenten un resultado positivo requerirán de la realización de pruebas diagnósticas posteriores. En 1978 el Ministerio de Sanidad implantó a nivel nacional el Programa de Detección Precoz Neonatal de Fenilcetonuria e Hipotiroidismo Congénito. En la actualidad, el Sistema Nacional de Salud (SNS) incluye dentro de su cartera de pruebas el cribado neonatal de hipoacusia y el cribado neonatal de enfermedades endocrino-metabólicas. A pesar de los avances realizados en medicina en las últimas décadas, a día de hoy solamente están incluidas siete enfermedades en la cartera común básica de servicios del SNS: hipotiroidismo congénito (HC), fenilcetonuria (PKU), fibrosis quística (FQ), deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (MCADD), deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHADD), acidemia glutárica tipo I (GA-I) y anemia falciforme (AF). En España existe una desigualdad importante en los programas de cribados neonatales de las diferentes comunidades autónomas, oscilando desde las ocho enfermedades estudiadas en Asturias, Baleares, Canarias y la Comunidad Valenciana a las 35 de Andalucía o las 40 de Murcia y Melilla. Los estudios genéticos en el cribado neonatal La detección de las enfermedades incluidas en los programas de cribado neonatal se lleva a cabo a partir de una muestra de sangre obtenida mediante la prueba del talón. La implementación de la espectrometría de masas en tándem (MS/MS) representa uno de los avances más destacados de los últimos años, ya que su introducción posibilitó la detección simultánea de más de 40 trastornos metabólicos diferentes. A pesar de su importancia, el cribado neonatal actual se enfrenta a varios problemas, entre los cuales se incluyen la necesidad de reducir los resultados falsos positivos y falsos negativos, mejorar la tasa de detección positiva y ampliar el espectro de trastornos evaluados. En este contexto, las pruebas genéticas, y en particular la secuenciación de nueva generación (NGS), emerge como una posible técnica complementaria sumamente valiosa para el cribado neonatal convencional, especialmente en casos de trastornos que no cuentan con metabolitos o biomarcadores específicos detectables mediante MS/MS u otras técnicas bioquímicas, como la inmunodeficiencia combinada grave y la atrofia muscular espinal, o como prueba para complementar el cribado neonatal de hipoacusia. Varios estudios han comprobado que, para ciertos trastornos con variaciones patogénicas claramente definidas, el cribado genético puede utilizarse directamente como prueba de primera línea. Además, la realización de estudios genéticos como segunda línea mejoran la especificidad diagnóstica de muchas enfermedades como la fibrosis quística, la acidemia metilmalónica, la distrofia muscular de Duchenne y la colestasis intrahepática neonatal causada por defectos en el transporte de bilis. Por este motivo, varios países están explorando en la actualidad la posibilidad de incluir pruebas genéticas más amplias y exhaustivas directamente en el screening de primera línea para complementar el cribado neonatal convencional. En 2013, el National Institute of Child Health and Human Development y el National Human Genome Research Institute de Estados Unidos patrocinaron el consorcio Newborn Sequencing in Genomic Medicine and Public Health, que financió cuatro proyectos de investigación acerca del uso de la secuenciación genómica en los recién nacidos. El objetivo general de estos proyectos fue aumentar la comprensión de cómo la secuenciación genómica podría mejorar tanto los cuidados de los recién nacidos enfermos como de los sanos en lo que respectaba a las enfermedades genéticas. Estos estudios concluyeron que, aunque para algunas enfermedades metabólicas hereditarias la secuenciación de exoma funciona tan bien como su detección mediante MS/ MS, u otras técnicas de laboratorio utilizadas para la detección de metabolitos, la secuenciación de genoma completo podía ser utilizado como una segunda prueba para aumentar la especificidad de la MS/MS, ayudando a distinguir los falsos positivos de los pacientes verdaderamente enfermos y al diagnóstico diferencial de perfiles bioquímicos inespecíficos. Además, se concluyó que la secuenciación de genoma completo podría utilizarse como prueba de cribado para aquellas enfermedades raras para las que no existen marcadores bioquímicos y que, a corto plazo, la secuenciación de genes ya asociados a las enfermedades cribadas actualmente podría mejorar su sensibilidad y especificidad. Por último, Acidemia glutárica tipo I (GA-I) Anemia falciforme (AF) Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (MCADD) Deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHADD) Fenilcetonuria (PKU) Fibrosis quística (FQ) Hipotiroidismo congénito (HC) ENFERMEDADES ESTUDIADAS EN EL CRIBADO NEONATAL DE LA CARTERA COMÚN BÁSICA DEL SISTEMA NACIONAL DE SALUD
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