ESPECIAL INMUNOLOGÍA LOS SUPLEMENTOS DE IM MÉDICO Innovación para el médico especialista de hospital y atención primaria: investigación médica, gestión, tecnología y servicios sanitarios Nº56.2 2022 12€ MÉDICO MEDIOACREDITADOPARALA INNOVACIÓNMÉDICA
brille Ampliamos gama con nuevas soluciones para tus pacientes APF2022010 Fecha de elaboración del material marzo 2022 FINANCIADOS POR EL SNS SUSTITUIBLES POR LA MARCA ORIGINAL* NUEVO Devik®10.000 UI/ml gotas orales en solución La vitamina D 10.000 UI/ml de Kern Pharma ¡NUEVO! AGRADABLE AROMA A FRUTAS DEL BOSQUE *Devik® 25.000 UI/2,5 ml solución oral: Mismo grupo homogéneo que Deltius 25.000 UI/2,5 ml solución oral, 4 frascos, Thorens 25.000 UI/2,5 ml solución oral, 4 frascos, Delcrin 25.000 UI/2,5 ml solución oral, 4 frascos, y Videsil 25.000 UI/2,5 ml solución oral, 4 ampollas; Devik® 10.000 UI/ml gotas orales en solución, frasco de 10 ml. Mismo grupo homogéneo que Deltius 10.000 UI/ml gotas orales en solución, frasco de 10 ml y Delcrin 10.000 UI/ml gotas orales en solución, frasco de 10 ml (Datos BOTPLUS 22/03/2022)
im MÉDICO | 56.2 3 SUMARIO IM Médico nº 56.2 Noviembre 2022 www.immedicohospitalario.es Director: Xavi Salada xavi@publimasdigital.com Redactora Jefe: Antònia Pozo antonia@publimasdigital.com Redacción: Antònia Pozo, Luis Marchal, Luis Ximénez, Patricia Gardeu, Juan León, María Robert, Marta Burgués y Susana Perales. Redacción online: Cristina Pascual cristinapascual@publimasdigital.com Diseño y maquetación: Ana Lorenzo y Lídia Mestres. Publicidad Barcelona: Marcos A. Espada marcos@publimasdigital.com móvil 630 932 817 Agente comercial: Roger Paytuví roger@publimasdigital.com móvil 608 748 061 Publicidad Madrid: Luis Pereira López luis@publimasdigital.com móvil 609 303 392 José Luis Martín joseluismartin@publimasdigital.com móvil 617 106 733 Dep. Legal: DL B 23563-2014 Periodicidad bimestral Número 56.2 Año 2022 PUBLIMAS DIGITAL, S.L.U. C/ Pallars, 84-88, 3º5ª 08018 Barcelona Tel. 93-368 38 00 Fax 93-415 20 71 www.publimasdigital.com Editor: Xavi Salada xavi@publimasdigital.com Gerente: Josep Martí josepm@publimasdigital.com Coordinadora de Medios: Antònia Pozo antonia@publimasdigital.com Diseño y Producción: Ana Lorenzo ana@publimasdigital.com Suscripciones: Pilar Barbero pili@publimasdigital.com Director Comercial Madrid: Luis Pereira López luis@publimasdigital.com C/ Rafael Fernández Hijicos, 12, 6º A 28038 Madrid Tel. 91-380 00 67 móvil 609 303 392 Estado de resistencia Estudio de la inmunidad biológica y sus aplicaciones. Es lo que la Real Academia Española nos dice de la inmunología. La inmunidad es el estado de resistencia, natural o adquirida, que poseen ciertos individuos o especies frente a determinadas acciones patógenas de microorganismos o sustancias extrañas. Tenemos que poner la lupa en que la inmunología es una ciencia imprescindible para comprender la respuesta frente a casi cualquier patología, desde la alergia al cáncer pasando por otras muchas. Informamos de que, a finales de septiembre, la Sociedad Española de Inmunología (SEI) reunió en León a más de medio millar de especialistas con motivo del 43º Congreso Nacional de Inmunología. El objetivo es comprender la respuesta frente a casi cualquier patología, desde la alergia al cáncer pasando por otras muchas. Una cosa está clara, que la salud es la nueva riqueza. Si se quiere tener 1.000 millones, hay que ayudar a 1.000 millones de personas. La mejor forma de predecir el futuro es crearlo uno mismo. Lograr que el sistema inmunitario desenmascare y destruya la esquiva célula tumoral es la razón de ser de la inmunoterapia aplicada al cáncer. La investigación es básica para ello. Una pregunta para hacerse es si el paciente está en el centro o la tecnología en el centro. Hay que digerirlo. Nos vemos en la obligación de destacar la importancia y complejidad de disponer de redes de datos homogéneos entre los distintos servicios de Salud para investigación. Una pregunta es si la tecnología se pone primero a sí misma sin pensar en las consecuencias. Algo de lo que nos congratulamos, siempre muy pendientes de los avances, es que la principal característica de la terapia CAR-T radica en que está dirigida a atacar las células patológicas productoras de la enfermedad. Es decir, linfocitos T que eliminen las células dañinas responsables de una gran parte de enfermedades autoinmunes. Hay que dejar claro que, en ningún caso, la terapia CAR-T se trata de un tratamiento en primera línea, sería para pacientes refractarios. Si bien, tenemos puesta la esperanza. Si hay algo importante en la Sanidad es precisamente la esperanza, lo importante es tener capacidad de estado de resistencia. Es poder vislumbrar un futuro en el que pasemos primero de una esperanza de vida de 80 a 100 años y después de 100 a 120 años. Realmente, nuestro tesoro es nuestra salud. Xavi Salada Director Han colaborado en este número: Carmen Cámara, coordinadora del Grupo de Inmunodeficiencias de la SEI; Manel Juan, jefe de Servicio de Inmunología del Hospital Clínic de Barcelona; Iñigo Rúa-Figueroa, adjunto al servicio de Reumatología del citado Hospital Universitario Dr. Negrín; Jesús Ontañón, coordinador del Grupo de Trabajo en Histocompatibilidad e Inmunología del Transplante (GETHIT) de la SEI; Marcos López, presidente de la Sociedad Española de Inmunología; Ricard Cervera, vicepresidente segundo de la Sociedad Española Multidisciplinar de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas; Jaime Calvo Alén, coordinador general del Grupo de Trabajo de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas de la SER. ESPECIAL INMUNOLOGÍA LOS SUPLEMENTOS DE IM MÉDICO Innovación para el médico especialista de hospital y atención primaria: investigación médica, gestión, tecnología y servicios sanitarios Nº56.2 2022 12€ MÉDICO MEDIOACREDITADOPARALA INNOVACIÓNMÉDICA 10/2022 La información que figura en esta edición revista está dirigida exclusivamente al profesional destinado a prescribir o dispensar medicamentos por lo que se requiere una formación especializada para su correcta interpretación. IM Médico está inscrita el 18/12/2014 (nº 0336E/22634/2014) como soporte válido en el Registro de la Generalitat de Catalunya, Departamento de Salud.
im MÉDICO | 56.2 4 6 La inmunología destierra al Covid-19 y vuelve a la ‘normalidad’ 12 La inmunoterapia consolida primeras indicaciones contra el cáncer 20 Marcos López: “Conseguir una vacuna en tan solo cuatro meses y que en nueve estuviera ya lista para aplicarse a la poblaciónmundial, es un hito que pasará a los anales de la Medicina” 24 Jesús Ontañón: “El conocimiento del Complejo Mayor de Histocompatibilidad ha sido clave para avanzar en el trasplante de órganos y para posibilitar el trasplante de médula de donantes no emparentados” 30 Carmen Cámara: “Las inmunodeficiencias primarias siguen siendo grandes desconocidas para la mayoría de los profesionales sanitarios no inmunólogos, lo que provoca un retraso diagnóstico importante” 34 Iñigo Rúa-Figueroa: “El abordaje del lupus y demás enfermedades reumáticas sistémicas debe ser multidisciplinar” 38 Manel Juan: “Necesitamos que la inmunología sea una necesidad, no un ‘lujo’ sanitario” 40 Pruebas moleculares para controlar la circulación impredecible del SARS-CoV-2 y de los virus de la gripe 42 La revolucionaria terapia CAR-T da sus primeros pasos frente al lupus 44 Jaime Calvo: “El problema de las ERAS sí que está creciendo en las últimas décadas” 46 El ‘fitness inmunológico’, recomendable para los pacientes adultos con enfermedades respiratorias para retrasar el deterioro del sistema inmune 56 Farmacología
¿Gases? ULTRA ADSORB® 2-3 cápsulas antigases media hora después de comer (o cuando sientas hinchazón) Todos conocemos muy bien los alimentos que pueden producirnos flatulencias… y también los productos que nos ayudan a eliminar esos gases. Pero puede que todavía no conozcas las cápsulas antigases de UltraAdsorb®. ¡Antigases! Las cápsulas antigases de UltraAdsorb® contienen micropartículas de carbón activado, con una gran capacidad de adsorber los gases intestinales (es decir, que “se los come”). Así, más que expulsar los gases, podrás eliminarlos a través de las heces, de una forma más cómoda y discreta. ¡La próxima vez, prueba UltraAdsorb®! Ysi te queda alguna duda, en tu farmacia te darán toda la información que desees. Para adultos y niños mayores de 12 años. Lea las instrucciones de este medicamento y consulte al Farmacéutico. Avda. Bizet, 8-12, 08191 - RUBI (Barcelona) - www.lainco.es
im MÉDICO | 56.2 6 Los aspectos relacionados con la pandemia han pasado a un segundo plano; también para los inmunólogos. La SociedadEspañola de Inmunología (SEI) cita en su encuentro anual a los especialistas y devuelve a la primera línea de la investigación otros temas como enfermedades inflamatorias, inmunidad de mucosas, microbiota o trasplante. En tanto, siguen llegando buenas noticias en relación al cáncer y al VIH. La inmunología destierra al Covid-19 y vuelve a la ‘normalidad’
im MÉDICO | 56.2 7 A finales de septiembre, la Sociedad Española de Inmunología (SEI) reunió en León a más de mediomillar de especialistas conmotivodel 43º CongresoNacional de Inmunología. No fue unencuentromás, sinounpuntode inflexióndespués dedos años en los queprácticamente toda la actividad ha girado en torno al Covid-19. Tras tantos meses condenadas a permanecer en segundoplano, patologías como enfermedades inflamatorias, inmunidaddemucosas, microbiota y trasplante vuelven a jugar un papel protagonista en la inmunología. No en vano, como comentó Marcos López Hoyos, presidente de la SEI, durante la presentación del evento, “la inmunología es una ciencia imprescindible para comprender la respuesta frente a casi cualquier patología, desde la alergia hasta el cáncer pasando por otras muchas”. Así las cosas, en esta edición del congreso SEI, se hizo especial hincapié en aspectos de la especialidad como la investigación traslacional o en la inmunoterapia, y se debatieron los avances en el estudio de la respuesta inmunitaria en todo tipo de patologías, desde los mecanismos más básicos de la inflamación, a la resolución de enfermedades altamente complejas como el cáncer o las inmunodeficiencias. La profundización en el conocimiento de los mecanismos de la respuesta inmunitaria, remarca la Sociedad, “supone un gran avance en el manejo de estas enfermedades a nivel diagnóstico y terapéutico. Los resultados de estas investigaciones científicas tienen un impacto espectacular en la evolución de las enfermedades y la calidad de vida de los pacientes”. Otra de las dolencias que los especialistas tienen en el punto de mira son las enfermedades autoinmunes. George Schett (Universidad de Erlangen, Alemania), responsable de algunas de las investigaciones en inmunología más destacadas actualmente a nivel internacional, puso sobre la mesa el potencial del empleo de las CAR-T para el tratamiento de este tipo de patologías, en un futuro cercano, más allá de su uso actual en leucemias y linfomas. Enfermedades Autoinmunes Sistémicas, complejas y de abordaje multidisciplinar Este cambio de paradigma clínico y de manejo de las enfermedades autoinmunes sistémicas ya se debatió en el ‘I Simposio Multidisciplinar de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas’ el pasado mes de marzo. Las Enfermedades Autoinmunes Sistémicas (EAS), patologías que afectan a diferentes órganos y sistemas del cuerpo, requieren la colaboración de distintos especialistas para el manejo de las personas que las padecen. Son afecciones de causa desconocida, aunque en muchos de los procesos puede existir una predisposición genética y también hay factores ambientales que pueden intervenir en el desarrollo de estas enfermedades. Todas ellas tienen en común que existe un fallo en el sistema inmunitario, que deja de realizar su trabajo adecuadamente y ataca a los propios tejidos y células del organismo. Sin embargo, los principales avances terapéuticos y tratamientos en este tipo de enfermedades son muy esperanzadores para los pacientes. En palabras de José Salvador García Morillo, coordinador del Grupo de Trabajo de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas de SEMI (GEAS- SEMI) y también coordinador de laUnidaddeEnfermedadesAutoinmunes Sistémicasdel ServiciodeMedicina Interna del Hospital Virgen del Rocío de Sevilla, en los últimos años “ha habido un cambio en el paradigma clínico y demanejode las EAS gracias unadiversificación e incrementodel arsenal terapéutico, pudiendoabordar las enfermedades inmunomediadas desdediferentes dianas terapéuticas, además de la supresión global de la inmunidad, para evitar o mejorar los fenómenos de autoinmunidad y autoinflamación. El tratamiento biológico es una de las nuevas alternativas en nuestro vademécum terapéutico y ha llegado para quedarse, es ya el presente en el tratamiento de muchas de las enfermedades inmunomediadas. El bloqueo selectivo de dianas de nuestro sistema inmune, con estos fármacos, permite reducir la posibilidad de efectos secundarios, más concretamente la reducción en la incidencia de infecciones habituales y oportunistas, que clásicamente se habían relacionado con el tratamiento inmunosupresor”. También destaca el especialista que“las nuevas opciones biológicas de tratamiento y el mayor conocimiento y utilización de estos nuevos tratamientos, han supuesto unamayor experiencia, mejoras en el grado de control y remisión de las enfermedades inmunomediadas, mejorando la calidad de la vida de los pacientes”. Igualmente, avanza, “este grupo de fármacos, ha permitido conocer mejor las bases fisiopatológicas de las enfermedades autoinmunes sistémicas, incluso se han empleado en procesos infecciososqueestimulaneste sistema inmuneyque remedansituacionesquepuedensimular procesos
im MÉDICO | 56.2 8 deactivación, odedesregulaciónde células defensivas ocitoquinas inflamatorias como ocurre en el Covid-19”. En esta entidad, tanto los inhibidores de la IL- 6 como los inhibidores de la JAK quinasa, ha supuesto una oportunidad de tratamiento, y han sido utilizados demostrando reducir las complicaciones y la mortalidad asociada a la infección por Covid-19. “El uso extendido de ellos, en esta pandemia, nos ha traído un cuerpo de evidencia considerable en cuanto a eficacia y seguridad, que posiblemente pueda ser extendido a nuestros pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas”, indica García Morillo. Así las cosas, prosigue, la apariciónde estos nuevos tratamientos, y la recuperación de “viejos” tratamientos inmunomoduladores “han permitido una atención terapéutica más integradora, multidiana y multimodal, lo que junto con una atención sanitaria más interdisciplinar por las especialidades médicas implicadas, han llevadoaunaumentode la supervivencia, de la calidadde vida y de las tasas de remisión clínica de los pacientes con EAS”. RicardoBlancoAlonso, del ServiciodeReumatologíadel Hospital UniversitarioMarquésdeValdecilladeSantander (Cantabria), intervino también en el ‘I Simposio Multidisciplinar de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas’ conel propósitodedisertar sobre ‘InhibidoresdeJAKenlasenfermedadesautoinmunes sistémicas: evidencia actual’. Sobre ellos explicó que “de lamisma forma que ocurrió en sumomento con los fármacos biológicos, los fármacos inhibidores de las JAKhanrepresentadounescalónterapéutico importanteenel tratamientode las enfermedades inmunomediadas. Las patologías más prevalentes de Reumatología en las que se ha demostrado su eficaciahan sido laartritis reumatoide, laartritis psoriásicao las espondiloartritis. Además, tambiénvariosde los fármacos inhibidores de las JAK tras los correspondientes ensayos clínicos randomizados han conseguido indicación en esas patologías más prevalentes”. Al respecto, Blanco incide en que, “en cambio, en otro grupo de enfermedades inmunomediadas sistémicas, como diversas conectivopatías, sarcoidosis, uveítis o vasculitis, estos fármacos también podrían ser de utilidad. Al tratarse de patologías menos frecuentes, es compleja la realización de ensayos clínicos randomizados, y por lo tanto el conseguir la indicación en estas patologías. El racional patogénico de las mismas pone de manifiesto que estos fármacos podrían ser deutilidad, y la comunicaciónopublicaciónde series de casos también así lo pone de manifiesto. Por lo que es importante seguir enestavíade investigaciónpara, si losensayosdemuestransu eficacia, poder tener terapiasparaestasenfermedadesmenosprevalentes, peroquepueden tener graves desenlaces enestos pacientes”. Por suparte, EvaChavarríaMur, coordinadoradel GrupoEspañol de Enfermedades Autoinmunes y Sistémicas (GEDEAS) de la Academia Española de Dermatología y Venereología (AEDV), indica que “enpacientes refractariosa los tratamientos convencionales seestán investigandonuevas líneas terapéuticas, como los inhibidoresde las JAK kinasas, los inhibidores de las interleuquinas 17 y 23, que son tratamientos que ya se están empleando en otras enfermedades dermatológicas como la psoriasis y la dermatitis atópica”. Expone Chavarría que “actúan inhibiendo ciertas vías de señalización y bloqueando el efecto proinflamatorio de interleuquinas liberadas por los linfocitos T, y esperamos tener resultados pronto de algunos ensayos clínicos que ya se están realizando”. Claudia Valenzuela, neumóloga y coordinadora del Área de Enfermedades Pulmonares Intersticiales Difusas (EPID) de SEPAR, destaca el rol de los antifibróticos en las fibrosis pulmonar asociada a EAS. “Diferentes enfermedades autoinmunes sistémicas (EAS) puedendesarrollar, enalgúnmomentodel cursode suenfermedad, fibrosis pulmonar que se perpetúe demanera independiente tras el mecanismo inicial inmunomediado, estafibrosispulmonar produce desestructuración del parénquima pulmonar de forma progresiva y mal pronóstico con aumento de lamortalidad”. Las EAS que con mayor frecuencia se asocian a fibrosis pulmonar, agrega, son la esclerosis sistémica (ES) y la artritis reumatoide (AR). En cuanto al rol del tratamiento antifibrótico, “los resultados del estudio INBUILDensayo clínico, randomizado hanmostrado reducir la progresión en la EPID fibrosante progresiva no FPI, en este ensayo clínico aproximadamente un 26%de los pacientes presentaban EPID fibrosante progresiva asociada a EAS. Los resultados del estudio SENSIS han demostrado la eficacia de nintedanib para reducir la progresión de la EPID fibrosante asociada a esclerosis sistémica”, resalta, al tiempo que avanza que “recientemente seha aprobado nintedanib por la Food and Drug Administration (FDA) y la Agencia Europea deMedicamentos (EMA) para el tratamiento de pacientes con EPID, no FPI, con fenotipo fibrosante progresivo y para los pacientes con EPID fibrosante asociada a esclerosis sistémica”, comenta Valenzuela. De igualmanera, SaraCalleja, médicoespecialistaen Inmunología en laUnidadde Inmunologíadel ComplejoAsistencial Universitario deLeónymiembrode laSociedadEspañolade Inmunología(SEI), remarcaque “las inmunoglobulinasoanticuerpos sonunasproteínas producidas por el Sistema Inmunitario. Suadministraciónexógena, como terapia, se viene utilizando desde hace décadas, siendo sus usosprincipalesdedos tipos. El primero, como tratamientode reemplazo o sustitutivo en inmunodeficiencias primarias y secundarias. En segundo lugar, por su capacidad antiinflamatoria, en algunas enfermedades autoinmunes e inflamatorias”. Y Patricia de Sequera, presidenta de la Sociedad Española de Nefrología (S.E.N.), resaltaque el tratamientode las enfermedades EAS Bajo el concepto de enfermedades autoinmunes sistémicas, encontramos un gran abanico de patologías que se estima que afecten a entre el 3 y 5% de la población mundial. Las principales son: • Lupus eritematoso sistémico • Síndrome de Sjögren • Esclerosis sistémica • Miopatías inflamatorias idiopáticas • Vasculitis • Artritis reumatoide • Enfermedad de Behçet • Síndrome antifosfolipídico • Espondilitis anquilosante • Síndromes vasculíticos • Vitíligo
im MÉDICO | 56.2 9 autoinmunes sistémicas requiere un manejo multidisciplinar, alta especialización y el uso de fármacos inmunosupresores y biológicos. “Cuando se afecta el riñón, los objetivos del tratamiento son: preservar la función renal a corto y largo plazo, prevenir las recidivas, alargar la supervivencia de los pacientes y retrasar o evitar el desarrollo de insuficiencia renal crónica y su necesidad de terapia renal sustitutiva (TRS)”. “En los últimos años, el tratamiento con anticuerpos monoclonales ha aumentado de forma exponencial, adquiriendo especial importancia en aquellos pacientes con enfermedades de etiología autoinmune que son refractarios a la terapia estándar”. Activación del sistema inmune y metabolismo Otrodeprincipales avances de la Inmunologíaque sehanpuesto sobre lamesa en el marco del 43º Congreso Nacional de la SEI ha sido la relación entre inflamación y metabolismo, de la mano de Ruslan Medzhitov, profesor de Inmunobiología en la facultad de medicinade laUniversidaddeYale e investigador del InstitutoMédicode InvestigaciónHowardHughes. Medzhitov ha revolucionado aspectos tan relevantes de la inmunología como la respuesta inmune innata (descubrimiento de receptores Toll-like), cómo ésta es necesaria y determinante del tipo de respuesta inmune adaptativa más apropiada en función de la noxa que la origina (respuesta de LinfocitosT CD4), la relación entre el sistema inmune y los mecanismos de control homeostásico tisulares o la formulacióndeunanuevaaproximaciónal conceptode inflamación. En su ponencia, el experto expuso los diferentes tipos de inflamaciónque existen en funciónde que la noxa altere la estructura del tejido, de que altere su función o de que simplemente la inflamación sea inducida (en ausencia de una noxa externa) por cambios en nuestro medio interno relacionados con hábitos de vida que alteran los mecanismos homeostáticos de regulación interna, por ejemplo, la obesidad. La obesidad, recalca Medzhitov, “da lugar a una inflamación crónica, de bajo grado, completamente diferente en finalidad, duraciónyefectoresque la inflamación inducidapor agentes externos, por ejemplo, una infección”. En este sentido, el especialista señala cómo la activación del sistema inmune que se produce en la inflamación está íntimamente relacionada con el metabolismo, “pues requiere un importante consumo de energía que se obtiene a partir de los nutrientes de la dieta y de la microbiota intestinal”. Lo cual incide también en que, “al derivar lamayor parte de la energíadisponible enel organismohacia la inflamación, estasiempreconlleva lasupresión de otras funciones que el organismo no considera prioritarias en ese momento”. Grandes avances en el cáncer y el VIH Además, durante el Congreso se han abordado aspectos clínicos relacionados con la manipulación del sistema inmunitario con fines terapeúticos. Por las implicaciones que tiene para los
im MÉDICO | 56.2 10 INCIDENCIA DE NUEVOS DIAGNÓSTICOS DE VIH 2020 2018 Hombres Mujeres Total Hombres Mujeres Total Andalucía 6,98 1,02 3,96 12,5 2,49 7,44 Aragón 10,65 3,71 7,14 12,62 4,5 8,51 Asturias 7,01 2,26 4,53 10,01 3,93 6,83 Baleares 15,96 3,29 9,63 17,84 3,4 10,62 Canarias 13,94 2,12 7,98 22,65 2,36 12,43 Cantabria 4,58 0 2,23 9,53 1,34 5,34 Castilla y León 6,02 1,07 3,51 8,4 1,15 4,73 Castilla-LaMancha 3,02 0,49 1,76 6,87 0,79 3,84 Cataluña 6,94 1,1 3,96 17,1 2,55 9,66 Comunitat Valenciana 12,38 2,19 7,21 15,26 2,35 8,71 Extremadura 1,14 0 0,57 5,28 0,56 2,9 Galicia 6,76 1,22 3,89 7,52 1,5 4,41 Madrid 0,53 0,06 0,28 24,56 2,77 13,27 Murcia 8,74 1,06 4,9 13,78 2,03 7,91 Navarra 6,16 2,71 4,41 10,02 2,45 6,19 País Vasco 7,93 1,86 4,8 12,93 2,94 7,78 La Rioja 7,06 2,49 4,74 13,61 4,42 8,95 Ceuta - - - 2,32 - 1,18 Melilla - - - 2,34 2,39 2,36 España 6,99 1,26 4,07 14,82 2,39 8,48 Observaciones: I: Debido a la pandemia por COVID19, los datos del 2020 son provisionales. Fuente: Indicadores clave Sistema Nacional de Salud pacientes, la inmunoterapia en el tratamiento del cáncer y el cambio radical que supone en su pronóstico es uno de los más destacables. Llegan buenas noticias en este sentido, y no solo de parte de la SEI. Paralelamente al encuentro de los inmunólogos, el CNIO celebraba el Día Mundial de la Investigación del Cáncer con la jornada ‘Inmunoterapia: logros y retosdel últimogranavance contra el cáncer’. “Los tratamientos actuales vienen de la investigación de hace 15 o 20 años, y un ejemplo de ello es la inmunoterapia. Por eso es necesario apoyar la investigación del cáncer, para que la palabracáncerdejededarmiedo; yestoserácuandosepuedancurar todos los tipos”, manifiesta María A. Blasco, directora del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). En este sentido, comenta Blasco, “hay que investigar en absolutamente todos los aspectos de lavida, al final las células cancerígenas son células vivas que están en contacto con nuestro organismo, y entender la vida a nivel molecular es lo que nos va a dar nuevas vías para luchar contra el cáncer, pero también para detectarlo de manera temprana y para prevenirlo”. La directora del CNIO también insiste en la importancia “de la investigación fundamental o básica porque de ahí es de donde salen las ideas que van a dar lugar a los nuevos tratamientos y un ejemplo de ello es el caso de la inmunoterapia”. De igual forma, los inmunólogos asisten con optimismo al desarrollodeuna nueva estrategia de vacuna contra elVIH. Científicos de Scripps Research, IAVI, el Instituto Ragon (Estados Unidos) y Moderna publicaron a principios de octubre una investigación en la revista ´Immunity´ que describe los primeros pasos de una vacuna que pretende impulsar la creación de anticuerpos ampliamente neutralizantes (bnAbs), es decir, anticuerpos lo suficientemente amplios como para combatir y proteger contra muchas variantes diferentes de un virus. Al identificar los bnAbs más prometedores y los genes humanos necesarios para fabricarlos, así como al diseñar proteínas yARNm candidatos a vacunas para iniciar la creación de bnAbs y verificar los candidatos a vacunas, el equipoestá allanandoel caminopara crear una vacuna contra el VIH.
im MÉDICO | 56.2 12 La inmunoterapia consolida primeras indicaciones contra el cáncer Hito a hito, nuevas propuestas en inmunoterapia ponen cerco a melanomas y tumores de pulmón y mama, entre otros. Neoplasias para las que se acababan las opciones terapéutica después de varios fracasos o simplemente no existían alternativas de tratamiento. Lograr que el sistema inmunitariodesenmascare y destruya la esquiva célula tumoral es la razón de ser de la inmunoterapia aplicada al cáncer. Para lograrmejoras importantes en las tasas de supervivencia, como consigue la biotecnología, en general, al lograr una supervivencia del 82% en cáncer de mama a los cinco años en Europa. A la vez que, en el mundo, 350 millones personas ya se han visto beneficiadas por las terapias biológicas, hasta fechas recientes y demanera creciente. Junto a una reducciónde los fallecimientos del 37%encáncer depulmón desde 1980. Dado que también la medicina de precisión ofrece una respuesta del 30,6% frente al 4,9% de los tratamientos tradicionales, igualmente en cáncer. Con la inmunoterapia en ristre Tal como informa laAsociaciónEspañoladeBioempresas (AseBio), condatosde suúltimo informepublicado (2020), Españaparticipa enel desarrollo665ensayos clínicosparael áreadeOncologíayen 37 paraHematología, parte de los cuales se focalizan en tumores de la sangreo sus órganos afines. Dentrodeuncontextoenel que el 69% de los fármacos en desarrollo se basan en biotecnología. Situación de la investigación en la que el 62% de los trabajos se concentran en enfermedades oncológicas. Respecto a la inmunoterapia, tecnología de la que el nobel de fisiología y medicina James P. Allison (2018) afirma que no conocerá límites a la hora de tratar las enfermedades, cumple sus
im MÉDICO | 56.2 13 primeras décadas y se consolida como una de las revoluciones enmarcha para el abordaje del cáncer ya sea de tumores sólidos o malignidades hematológicas. También según AseBio, de los 1.078 ensayos clínicos activos en el mundo, 421 se incluyen en el área de Inmuno-oncología, distribuidos entre 230 de fase I, 205 de fase II y 16 en fase III. Ya son, por tanto, diversas las propuestas terapéuticas que pueden despertar el sistema inmunológico para frenar en seco, o al menos ralentizar, la proliferación de células cancerosas y su exportación a otros órganos del cuerpo humano en forma de metástasis. A ello se aplican los inhibidores de puntos de control como los anticuerpos monoclonales y los tratamientos agnósticos, las terapias basadas en virus oncolíticos, las terapias con célulasTmodificadas y las incipientes vacunas para el cáncer. En su caso, los citados anticuerpos y los tratamientos agnósticos se constituyen en terapia dirigida cuandobloquean las proteínas anómalas en las células cancerosas o sus genes, para dificultar su supervivencia y crecimiento. Mientras otros anticuerpos inhiben los puntos de control inmunitariopara despertar la respuesta del sistema inmunológico, contención concebida para evitar daños a las células sanas. Puntos de control que, a su vez, las células cancerosas son capaces de activar para disimular su naturaleza y no ser atacadas. Inhibidores imprescindibles Los fármacos inhibidores actúan sobre las vías PD-1/PD-L1 y CTLA-4. Dentro de la primera, focalizada en la proteína PD-1 responsable de la muerte celular programada y presente en la célula cancerosa, se incluyen los fármacos Opdivo (Nivolumab), Keytruda (Pembrolizumab) y, algo más recientemente, Libtayo (Cemiplimab). En la segunda, actuantes sobre la proteína PD-L1 propiade la célulaT se incluyen Tecentriq (Atezolizumab), Bavencio (Avelumab) e Imfinzi (Durvalumab). Mientras que se encuadra en la tercera vía CTLA-4, Yervoy (Ipilimumab). Donde la inhibición CTLA-4 atañe al antígeno 4 del linfocito citotóxico T. Estos anticuerpos monoclonales humanizados han sido administrados con éxito a pacientes con enfermedad avanzada en melanoma, carcinoma renal, tumores de cabeza y cuello y de pulmón de células no pequeñas. Aunque no todos los pacientes responden favorablemente y cobra valor la funcióndebiomarcadores como la cargademutaciones tumorales (TMB), la expresión de PDL-1, el microbioma, la inestabilidad de los microsatélites, la hipoxia, interferón-gamma (IFN), la matriz extracelular (ECM) y predicción de respuesta a los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs) basados en inmunoterapia. Los efectos secundarios de los inhibidores de puntos de control inmunitarios se ubican en el terreno de la reacción alérgica y difieren de los causados por los anticuerposmonoclonales usados para la terapia dirigida. Aparte, existen dos inmunoterapias no específicas como son los interferonesproducidosen laboratorioparaatacarel tumorohacer más lento su crecimiento en su calidad de proteínas destinadas a alertar sobre la presencia de patógenos o células cancerosas. Concretamente, en oncología se emplea el interferón alfa, cuyos efectosnodeseadospuedenparecersea lagripe, conmayor riesgo de infecciones, erupciones cutáneasoadelgazamientodel cabello. THE LIST OF ICISWITH THE CÁNCER TYPE INDICATION Fuente: Shiravand, Y.; Khodadadi, F.; Kashani, S.M.A.; Hosseini-Fard, S.R.; Hosseini, S.; Sadeghirad, H.; Ladwa, R.; O’Byrne, K.; Kulasinghe, A. Immune Checkpoint Inhibitors in Cancer Therapy. Curr. Oncol. 2022, 29, 3044–3060. https://doi.org/10.3390/ curroncol29050247
im MÉDICO | 56.2 14 Mientrasque las interleuquinas, que tambiénsonproteínas, como la interleuquina-2 (IL-2) o la aldesleuquina (Proleukin), activan el sistema inmuneen tumoresde riñónymelanomayotros cánceres de la piel. Con unos efectos secundarios con IL-2 como puede ser el aumento de peso y la hipotensión, además de gripales para algunas personas. Entre virus y vacunas para el cáncer Por otro lado, la terapia con virus oncolíticos consiste en el uso de antiguos patógenos genéticamente modificados que se inyectan en el tumor para que se acoplen a las células cancerosas para infectarlas y provocar su muerte. Al ocurrir esta, se liberan proteínas que permiten al sistema inmunológico atacar a las células malignas que comparten esas proteínas. Desde 2015 se dispone de T-VEC, un virus de este tipo como evolución del virus del herpes simple en melanoma no resecable. Con la posible contrapartida de cansancio, fiebre, escalofríos o náuseas. Aparte de posibles síntomas gripales y dolor en la zona de inyección. Esta primavera, investigadores del centro para medicina personalizada de la ClínicaMayo aseguraron haber rellenado células T con receptor de antígenoquimérico (CAR-T) convirus oncolíticos para tratar tumores sólidos. Como publicaron en la revista Science Translational Medicine, el linfocitomanipulado lleva el virus hasta la célula tumoral para su destrucción, dentro de una potente respuesta inmunitaria. Dentro de su acción se produce una importante inflamación del tumor y aporta fenotipo de memoria inmunitaria contra el tumor con opción a administración de recuerdo. Mientras que la hipótesis de su administración sistémica podría atacar lasmetástasis sin necesidad de tener que inyectar individualmente cada tumor. Dentro de una investigación que aún tiene dos años por delante, por lo menos. Por su parte, la vía de las vacunas para el cáncer consiste en inocular un antígeno o proteína extraña al organismo para que el sistema inmunológico pueda reconocer la amenaza y actuar contra ella. Estas vacunas pueden tener finalidad preventiva o terapéutica. La pasada primavera, el doctor Eduardo Vilar-Sánchez, oncólogo del Centro de Cáncer MD Anderson de Houston (EE UU) apuntó a una vacuna en cáncer de colon a partir de sus estudios de péptidos aberrantes vistos en el síndrome de Lynch y según el mal funcionamiento del sistema celular de reparación de ADN, con opción a utilizar proteínas aberrantes como vacunas que estimulen el sistema inmunológico. Estudios que llevan a este investigador a pensar más una vacuna para cada tumor que otra de valor general en cáncer. TILs en Mama El Hospital Clínic de Barcelona inició este verano un ensayo sobre inmunoterapia basada en linfocitos infiltrantes de tumores (TILs) con aplicación al cáncer avanzado de mama triple negativo (CMTNm) en función de los niveles expresados de la proteína PD1. Participa en esta investigación, denominada ensayo TILs001 y desarrollada bajo la dirección del doctor Aleix Prat con soporte de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), el Hospital Vall d’Hebron de Barcelona, Clínica Universidad de Navarra y Hospital 12 de Octubre de Madrid, con la coordinación del grupo académico de investigación en Oncología, SOLTI. IMMUNE CHECKPOINT INHIBITORS APPROVED BY FDA. PEMBROLIZUMAB, NIVOLUMAB, AND CEMIPLIMAB AS ANTI-PD-1 ANTIBODIES, IPILIMUMAB AS AN ANTI-CTLA-4 ANTIBODY, AS WELL AS ATEZOLIZUMAB, AVELUMAB, AND DURVALUMAB AS ANTI-PD-L1 ANTIBODIES Fuente: Shiravand, Y.; Khodadadi, F.; Kashani, S.M.A.; Hosseini-Fard, S.R.; Hosseini, S.; Sadeghirad, H.; Ladwa, R.;O’Byrne, K.; Kulasinghe, A. ImmuneCheckpoint Inhibitors inCancer Therapy. Curr.Oncol. 2022, 29, 3044–3060. https://doi.org/10.3390/ curroncol29050247
im MÉDICO | 56.2 15 Prat, que es jefe del Grupo de Genómica Traslacional y Terapias Dirigidas enTumores Sólidos del Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), explica que la técnica viene avalada por sus buenos resultados en melanoma metastásico y otros tipos de tumores. El CMTNm es el tumor de mama y representa del 10 al 15% de neoplasias de este órgano conuna incidencia anual de pacientes en el país y una reducida supervivencia a cinco años (12%). Los linfocitos de este tipo sonprincipalmente de los tiposT CD4+ y T CD8+, propios del sistema inmunitario. TILs localizados de forma natural en los infiltrados inflamatorios de algunos tumores sólidos, según el doctor Manel Juan, jefe del Servicio de Inmunología del Clínic. La terapiaTIL, llamada de transferencia adoptiva de linfocitos T, se nutre de la experiencia del Clínic en terapias CAR-T, ya autorizada por la Agencia Española deMedicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) y uso en estudio actualmente para mieloma múltiple. Se realiza selección de los TILs positivos por la molécula PD1 por su mayor potencial anticancerígeno. Para la producción in house deNUMARZU-001, segúnprocedimientotuteladopor lasdoctoras Núria Chic, Marta Español, Azucena González y Eulàlia Olesti. Nivolumab enmonoterapia paramelanoma La investigaciónprogresaconavancesy retrocesos. Comodemuestra el estudio CheckMate 915, combinar distintos tratamientos en cáncer no siempre obtiene mejores resultados. Es el caso de la eficacia equivalente con menor toxicidad de Nivolumab en monoterapia frentea sucombinacióncon Ipilimumab, en tratamiento adyuvante de melanoma de alto riesgo en estadio IIIA-D o en estadio IV resecado. De forma que una mayor supervivencia vista inicialmente con dicha combinación no se correspondía en adyuvancia, en palabras de la doctora Eva Muñoz-Couselo, oncóloga del Hospital Vall d’Hebron e investigadora del Grupo de Cáncer de Mama y Melanoma del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), además de autora del correspondiente trabajo publicado en la revista Journal of Clinical Oncology. Esta falta de mejora de la eficacia con mayor toxicidad fruto de combinar Nivolumab e Ipilimumab se confirmó al estudiar 1.833 pacientesdivididos endosgrupos, respectivamenteconanti-PD-1 y con anti-PD-1 más anti CTLA-4. Sin que se lograra diferencia significativa entre los grupos, al aproximarse ambos al 64% de pacientes libresde recurrenciaa los 24mesesde tratamiento. Contrariando en adyuvancia los buenos resultados de la combinación mostrados en ASCO 2021, tras cirugía. De forma que Nivolumab en monoterapia acreditó ser la mejor opción después de resecar casos de melanoma de alto riesgo. Atezolizumab a primera línea en pulmón El cáncer de pulmón nomicrocítico (CPNM), como responsable del 85% de las neoplasias malignas de este órgano con 1,8 millones de muertes al año a razón de 4.900 fallecimientos al día en el planeta, ve sin embargo reducida poco a poco su letalidad. Recientemente, el Ministerio de Sanidad ha aprobado la financiación en primera línea de Tecentriq (Atezolizumab) enmonoterapia para el CPNM. Alternativa por tanto a la quimioterapia convencional, según el estudio fase III IMpower110, conmayor supervivencia global en personas con alta expresión de PD-L1. En los pacientes del estudio existía expresión de PD-L1 al 50% comomínimo en sus células tumorales. O, como otra opción, las células inmunes infiltrantes del tumor con expresión de PD-L1 cubrían al menos el 10% del área tumoral. Para orientar y permitir al sistema inmune detectar y destruir las células malignas. Se trata de un anticuerpo monoclonal diseñado para unirse a dicha proteína PD-L1 expresada en las células tumorales y linfocitos infiltrantes de tumores para bloquear su interacción con los receptores PD-1 y B7.1. El fármaco logra la activación de los linfocitos T y tiene el potencial de ser utilizado en combinación con otras inmunoterapias frente al cáncer, terapias dirigidas y diversas quimioterapias en una amplia gama de tumores. Participaron en el estudio cerca de 30 pacientes de 22 hospitales sin mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) ni de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK). Su autorización supone una alternativa a la quimioterapia convencional para todos los pacientes candidatos. Con una mejora de la supervivencia global de 7,1 meses al ofrecer 20,2 meses sobre los 13,1 meses de mediana sólo con quimioterapia. Así, Atezolizumab sepresentacomoagente inmunoterápicoúnico, para una mayor flexibilidad de tratamiento en su caso mediante tres opciones de dosificación a las dos, tres o cuatro semanas. En palabras de la doctora Dolores Isla, jefa del Servicio de Oncología Médica del Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa de Zaragoza, la mejora de la supervivencia en los pacientes descritos es clara frente al uso sólo de monoterapia. Junto a un favorable perfil de seguridad que no hace necesario generalmente suspender el tratamiento. Opinión respaldada por la doctora Rosario García Campelo, jefa del Servicio de Oncología del Complexo Hospitalario Universitario de A Coruña (CHUAC), por la ventaja que supone de poder prescindir de la quimioterapia clásica. Con un margen Preguntas pertinentes sobre inmunoterapia en cáncer (ASCO) Una vez que se ha confirmado la inmunoterapia está en el plan de tratamiento: • Tipo de inmunoterapia y conveniencia de uso. • Objetivos del tratamiento. • Sólo inmunoterapia o también otros tratamientos. • Modo y plazo de la administración del tratamiento. • Efectos secundarios a corto y largo plazo. • Impacto en la vida cotidiana del tratamiento. • Opciones a participación en ensayos clínicos. • Dónde ampliar la información recibida ante posibles dudas.
im MÉDICO | 56.2 16 del 25 al 30%de pacientes con CPNM susceptibles de beneficio con esta terapia. Esta autorización supone la cuarta indicacióndeesta inmunoterapiaenEuropaparael CPNMmetastásicoy laquintaparaeste tumor en general. En este sentido, ambas especialistas destacan que, gracias al avancede la investigación, sevanconsiguiendomejores resultados con la combinación de esta inmunoterapia con otros fármacoso identificandobiomarcadoresquepermitanseleccionar mejor a los pacientes que más se puedan beneficiar del fármaco. CAR-T académicas propias Dentro del amplio espectro que ofrece la inmunoterapia, las terapiascon célulasT, encuadradasdentrode lasdenominadas terapias avanzadas, emplean receptoresdeantígenosquiméricos (chimeric antigenreceptor, CAR) conaplicacionescrecientesenoncohematologíaymayoresdificultadesparapoder atacar los tumores sólidos. Después del gran éxito del Hospital Clínic IDIBAPS de Barcelona al haber desarrollado el CAR-T ARI-0001, doblemente validado por laAgenciaEuropeadelMedicamento (EMA) y laAgenciaEspañola delMedicamentoyProductosSanitarios (AEMPS), condesignación PRIMEpara el tratamientode la leucemia linfoblástica aguda (LLA) en adultos, otro centro local se suma al esfuerzo en favor de este tipo de terapias. Comoha comunicado enoctubre, el HospitalVirgendel Rocíode Sevilla produce supropia terapia CAR-T, previa autorizaciónde la AEMPS. En este caso con indicación para linfoma no-Hodgkin B. Bajo la coordinación del doctor José Antonio Pérez Simón, jefe del Servicio de Hematología y Hemoterapia, fruto del trabajo de la unidad de producción y reprogramación celular del centro de transfusiones, tejidos y células, se abre ahora un tiempo conmás breve de tratamiento, a través de nuevos ensayos. Enparalelo, el centroasistencial yde investigaciónvalida la terapia CAR-T BCMApara el tratamientodepacientes conmielomamúltiple en recaída tras trasplante alogénico. Como informaGloriaCarmonaSánchez, responsablede laUnidad de Coordinación de la Red Andaluza de Diseño y Traslación de TerapiasAvanzadas (RAdyTA), esta terapiaaestudiar seha logrado en colaboración con el Hospital Sant Pau de Barcelona. Más sobre CAR-T En relacióncon laRedNacional deTerapiaCelular (TerCel), sistema auspiciado por el Instituto de Salud Carlos III en 2003, dispone de 32 grupos de trabajo dedicados a promover la investigación en terapia celular y trasladar los avances científicos al terreno de la clínicadentrodel SNS. Se tratade380 investigadoresbásicos, clínicos ymédicos que realizanohan realizado ya 122 ensayos clínicos en distintas patologías, algunos de ellos en fase III. La actividad se realiza con forma de consorcios de colaboración público-privada que han permitido, por ejemplo, el desarrollo del primer fármaco de terapia celular de tipo alogénico aprobado por la EMA. Según la red, al presente se desarrollan 12 ensayos clínicos sobre células CAR-T promovidos por la industria y uno por un centro público, al que ahora se suma el del hospital sevillano. Respectoal 10-15%depacientesquenosobrevivena laquimioterapia o al trasplante demédula ósea, en recaída o por toxicidad, el CAR-T ARI-0001 del Hospital Clínic ofrece una respuesta completa para más del 70% de los pacientes y sin enfermedad residual. En lotocantea lasCAR-Tcomerciales, lacompañíaKitedeGileadha confirmado que la Comisión Europea (CE) ha aprobado el uso de Yescarta (axicabtagénciloleucel)parapacientesadultoscon linfoma Bdifusodecélulasgrandes (LBDCG) y linfomadealtogrado (LBAG) refractariooen recaídaen los 12mesesdespuésdehaber completado la inmunoquimioterapia deprimera línea. Se trata del primer tratamiento en 30 años que supera el tratamiento estándar (SOC) de segunda línea de linfoma B difuso de células grandes (LBDCG). Paralelamente, los datos a cincoaños de Kymriah (tisagenlecleucel) de Novartismuestran una remisión duradera y una supervivencia sostenida en niños y adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda de células B. Paciencia en lupus En atención a lo dicho, toca esperar en lupus, dado que la terapia con células CAR-T sólo puede aspirar a ser segunda línea y sólo para remisión y sin opción de momento a curación. De ahí que numerosos expertos recomienden prudencia sobre el papel que pueden cumplir estar terapias en lupus eritematoso sistémico (LES). Contemplándose su uso ante casos refractarios, en función de los riesgos de la terapia y su alto coste. Como argumentó el doctor Tarek Salman, reumatólogo del Hospital del Mar, durante el XIV Curso sobre LES y Síndrome Antifosfolipídico de la Sociedad Española de Reumatología (SER) con la participación de la compañía GSK. Otrade las limitaciones actuales esque las terapiasCAR-T sóloestá al alcance de los hospitales con capacidad para hacer trasplante autólogo de médula ósea. Noobstante, los doctoresManel Juan, jefede Serviciode Inmunologíadel Hospital ClínicdeBarcelona, yGerardEspinosa, internista del Servicio de Enfermedades Autoinmunes en el mismo centro, encuentran interesantes márgenes de eficacia de las terapias CAR-T en LES. Llegar a más pacientes Hasta 2020 se habían contabilizado un millar de ensayos clínicos activos sobre terapias avanzadas enelmundo. Es decir, un60%de los contabilizados en 2015. En una trayectoria en la que España, actualmente, ofrecemás literatura científica al respecto que otros países parangonables como Corea del Sur, Reino Unido o Italia. Habrá que instar por ello a aprobacionesmás diligentes por parte de las agencias reguladoras, si se tiene en cuenta que la Agencia EuropeadelMedicamento(EMA)apenashaaprobadoochonuevos medicamentos de esta naturaleza para hematología, oncología y otras áreas terapéuticas, a lo largo de los últimos 12 años. Lapotenciaqueofrecerá la inmunoterapia, conunusoinstrumental del sistema inmunequeno tendrá límites según el doctor Allison, no resta problemas a superar como, por ejemplo, su difícil combinación con radioterapia u otras terapias también basadas en la activación del sistema inmune. Aunque el tiempo dirá, y sin tener que esperar mucho, hasta qué punto la inmunoterapia está llamada a ampliar los rangos de supervivencia ante un número creciente de neoplasias.
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. Vilepsia® 50 mg comprimidos recubiertos con película EFG, Vilepsia® 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG, Vilepsia® 150 mg comprimidos recubiertos con película EFG, Vilepsia® 200 mg comprimidos recubiertos con película EFG. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Vilepsia® 50 mg comprimidos recubiertos con película EFG: Cada comprimido recubierto con película contiene 50 mg de lacosamida. Vilepsia® 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG: Cada comprimido recubierto con película contiene 100 mg de lacosamida. Vilepsia® 150 mg comprimidos recubiertos con película EFG: Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg de lacosamida. Vilepsia® 200 mg comprimidos recubiertos con película EFG: Cada comprimido recubierto con película contiene 200 mg de lacosamida. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 5.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA. Comprimido recubierto con película. Vilepsia® 50 mg comprimidos recubiertos con película EFG: Comprimidos biconvexos oblongos recubiertos con película, de color rosado y marcados con “50” en unas de las caras de aproximadamente 10,3 x 4,8 mm ± 0,2 mm. Vilepsia® 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG: Comprimidos biconvexos oblongos recubiertos con película, de color amarillo oscuro y marcados con “100” en unas de las caras de aproximadamente 13,1 x 6,1 mm ± 0,2 mm. Vilepsia® 150 mg comprimidos recubiertos con película EFG: Comprimidos biconvexos oblongos recubiertos con película, de color beige y marcados con “150” en unas de las caras de aproximadamente 15,2 x 7,1 mm ± 0,2 mm. Vilepsia® 200 mg comprimidos recubiertos con película EFG: Comprimidos biconvexos oblongos recubiertos con película, de color azul y marcados con “200” en unas de las caras de aproximadamente 16,6 x 7,7 mm ± 0,2 mm. 4. DATOS CLÍNICOS. 4.1. Indicaciones terapéuticas. Este medicamento está indicado en monoterapia de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en pacientes adultos, adolescentes y niños a partir de 4 años de edad con epilepsia. Este medicamento está indicado como terapia concomitante: en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en adultos, adolescentes y niños a partir de 4 años de edad con epilepsia; y en el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos, adolescentes y niños a partir de 4 años de edad con epilepsia generalizada idiopática. 4.2. Posología y forma de administración. Posología: Lacosamida se debe tomar dos veces al día (normalmente, una vez por la mañana y otra por la noche). Lacosamida puede tomarse con o sin alimentos. Se darán instrucciones al paciente para que, si olvida tomar una dosis, la tome de inmediato y tome la siguiente dosis de lacosamida a la hora prevista de forma habitual. Si el paciente se da cuenta de que olvidó tomar una dosis en las 6 horas previas a la siguiente dosis, se le darán instrucciones para que espere a tomar la siguiente dosis de lacosamida a la hora prevista de forma habitual. Los pacientes no deben tomar una dosis doble. Adolescentes y niños que pesan 50 kg o más, y adultos: Monoterapia: Dosis inicial 100mg/día ó 200mg/día; Dosis única de carga (si procede) 200mg; Ajuste posológico (aumento gradual) 50mg dos veces al día (100mg/día) a intervalos semanales; Dosis máxima recomendada hasta 600mg/día. Terapia concomitante: Dosis inicial 100mg/día; Dosis única de carga (si procede) 200mg; Ajuste posológico (aumento gradual) 50mg dos veces al día (100mg/día) a intervalos semanales; Dosis máxima recomendada hasta 400mg/día. Monoterapia (en el tratamiento de las crisis de inicio parcial): La dosis de inicio recomendada es de 50 mg dos veces al día, que se debe incrementar, una semana después, a una dosis terapéutica inicial de 100 mg dos veces al día. Lacosamida también se puede iniciar a una dosis de 100 mg dos veces al día a criterio del médico en el momento de evaluar la necesidad de reducción de las crisis frente a los posibles efectos adversos. Dependiendo de la respuesta y la tolerabilidad, la dosis de mantenimiento se puede incrementar en intervalos semanales de 50 mg dos veces al día (100 mg/día), hasta una dosis diaria máxima recomendada de 300 mg dos veces al día (600 mg/ día). En pacientes que han alcanzado una dosis mayor de 400 mg/día y que necesitan un medicamento antiepiléptico adicional, se debe seguir la posología recomendada para la terapia concomitante que se indica a continuación. Terapia concomitante (en el tratamiento de las crisis de inicio parcial o en el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias): La dosis inicial recomendada es de 50 mg dos veces al día, la cual debe aumentarse hasta una dosis terapéutica inicial de 100 mg dos veces al día tras una semana. Dependiendo de la respuesta y de la tolerabilidad, la dosis de mantenimiento puede aumentarse en intervalos semanales de 50 mg dos veces al día (100 mg/día), hasta una dosis diaria máxima recomendada de 400 mg (200 mg dos veces al día). Inicio del tratamiento con lacosamida con una dosis de carga (monoterapia inicial o conversión a monoterapia en el tratamiento de las crisis de inicio parcial, terapia concomitante en el tratamiento de las crisis de inicio parcial o terapia concomitante en el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias): Se puede iniciar el tratamiento con lacosamida con una única dosis de carga de 200 mg, seguida, aproximadamente, 12 horas más tarde por un tratamiento de mantenimiento de 100 mg dos veces al día (200 mg/día). Los ajustes posteriores de tratamiento se deben llevar a cabo de acuerdo con la respuesta individual y la tolerabilidad como se describió anteriormente. La dosis de carga puede iniciarse en los pacientes en situaciones en las que el médico determine que se puede garantizar la rápida obtención de una concentración plasmática estable de lacosamida en estado estacionario y del efecto terapéutico. La dosis de carga se debe administrar bajo supervisión médica teniendo en cuenta el potencial para aumentar la incidencia de arritmia cardíaca grave y reacciones adversas relacionadas con el Sistema Nervioso Central (ver sección 4.8). La administración de una dosis de carga no ha sido estudiada en condiciones agudas, tales como status epilepticus. Interrupción del tratamiento: De acuerdo con la práctica clínica habitual, si se tiene que interrumpir el tratamiento con lacosamida, se recomienda que se haga de forma gradual (ej. disminuir progresivamente la dosis diaria en 200 mg/semana). En pacientes que desarrollan arritmia cardíaca grave, debe realizarse una evaluación de la relación riesgo-beneficio clínico y, si es necesario, se debe interrumpir el tratamiento con lacosamida. Poblaciones especiales: Personas de edad avanzada (mayores de 65 años): No es necesaria una reducción de la dosis en pacientes de edad avanzada. En estos pacientes debe tenerse en cuenta la disminución en el aclaramiento renal y el aumento en los valores de AUC asociados a la edad (ver párrafo siguiente “Uso en pacientes con insuficiencia renal” y sección 5.2). En personas de edad avanzada hay datos clínicos limitados sobre epilepsia, particularmente a dosis superiores a 400 mg/día (ver secciones 4.4 y 4.8). Insuficiencia renal: En pacientes adultos y pediátricos con insuficiencia renal leve y moderada (CLCR > 30 ml/min) no es necesario un ajuste de la dosis. En pacientes pediátricos que pesan 50 kg o más y en adultos con una insuficiencia renal leve o moderada, se puede considerar una dosis de carga de 200 mg, pero una subida de dosis superior (>200 mg al día) debería realizarse con precaución. En pacientes pediátricos que pesan 50 kg o más y adultos con insuficiencia renal grave (CLCR ≤ 30 ml/min) o con enfermedad renal terminal se recomienda una dosis máxima de 250 mg/día y un incremento de la dosis se debe realizar con precaución. Si está indicada una dosis de carga, en la primera semana se debe usar una dosis inicial de 100 mg seguida por un régimen de 50 mg dos veces al día. En pacientes pediátricos que pesan menos de 50 kg con insuficiencia renal grave (CLCR ≤ 30 ml/min) y en aquellos con enfermedad renal terminal se recomienda una reducción del 25 % de la dosis máxima. En todos los pacientes que requieran hemodiálisis se recomienda un suplemento de hasta el 50 % de la dosis diaria dividida inmediatamente después de finalizar la hemodiálisis. El tratamiento de los pacientes con enfermedad renal terminal debe hacerse con precaución debido a la escasa experiencia clínica y a la acumulación de un metabolito (sin actividad farmacológica conocida). Insuficiencia hepática: Se recomienda una dosis máxima de 300 mg/día en pacientes pediátricos que pesan 50 kg o más y adultos con insuficiencia hepática de leve a moderada. El ajuste de la dosis en estos pacientes debe llevarse a cabo con precaución teniendo en cuenta la coexistencia de insuficiencia renal. En adolescentes y adultos que pesan 50 kg o más, se puede considerar una dosis de carga de 200 mg, pero una subida de dosis superior (>200 mg al día) debería considerarse con precaución. Basándose en los datos obtenidos en adultos, en pacientes pediátricos que pesan menos de 50 kg con insuficiencia hepática de leve a moderada se debe aplicar una reducción del 25 % de la dosis máxima. No se ha evaluado la farmacocinética de lacosamida en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 5.2). Lacosamida sólo se debe administrar a pacientes adultos y pediátricos con insuficiencia hepática grave cuando se anticipe que los beneficios terapéuticos esperados superen los posibles riesgos. Puede ser necesario ajustar la dosis mientras se observa, de forma minuciosa, la actividad de la enfermedad y los posibles efectos adversos en el paciente. Población pediátrica: El médico prescribirá la forma farmacéutica y la concentración más adecuada según el peso y la dosis. Adolescentes y niños que pesan 50 kg o más: La dosis para adolescentes y niños que pesan 50 kg o más es la misma que para los adultos (ver más arriba). Niños (a partir de 4 años de edad) y adolescentes que pesan menos de 50 kg: La dosis se determina a partir del peso corporal. Por consiguiente, se recomienda iniciar el tratamiento con jarabe y, si se desea, cambiar a comprimidos. Monoterapia (en el tratamiento de las crisis de inicio parcial): La dosis de inicio recomendada es de 2 mg/kg/día, que debe incrementarse, una semana después, a una dosis terapéutica inicial de 4 mg/kg/día. Dependiendo de la respuesta y la tolerabilidad, la dosis de mantenimiento se puede incrementar en intervalos semanales de 2 mg/kg/día. La dosis debe aumentarse de manera gradual hasta obtener una respuesta óptima. En niños que pesan menos de 40 kg, se recomienda una dosis máxima de hasta 12 mg/kg/día. En niños que pesan de 40 kg a menos de 50 kg, se recomienda una dosis máxima de 10 mg/kg/día. Resumen de la posología recomendada para la monoterapia de niños y adolescentes que pesan menos de 50 kg: Dosis inicial 2mg/kg/día; Dosis única de carga no recomendada; Ajuste posológico (aumento gradual) 2mg/kg/día cada semana; Dosis máxima recomendada en pacientes < 40kg hasta 12mg/kg/día; Dosis máxima recomendada en pacientes ≥ 40kg a < 50kg hasta 10mg/kg/día. Terapia concomitante (en el tratamiento de las crisis de inicio parcial o en el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias): La dosis inicial recomendada es de 2 mg/kg/día, que debe incrementarse, una semana después, a una dosis terapéutica inicial de 4 mg/kg/día. Dependiendo de la respuesta y la tolerabilidad, la dosis de mantenimiento se puede aumentar adicionalmente en 2 mg/kg/día cada semana. La dosis se ajustará gradualmente hasta que se obtenga una respuesta óptima. En niños que pesan menos de 20 kg, debido al mayor aclaramiento en comparación con los adultos, se recomienda una dosis máxima de hasta 12 mg/kg/día. En niños que pesan de 20 kg a menos de 30 kg, se recomienda una dosis máxima de 10 mg/kg/día y en niños que pesan de 30 kg a menos de 50 kg, se recomienda una dosis máxima de 8 mg/kg/día, aunque en estudios abiertos (ver las secciones 4.8 y 5.2), en un número pequeño de estos niños se usaron dosis de hasta 12 mg/kg/día. Resumen de la posología recomendada para la terapia concomitante de niños y adolescentes que pesan menos de 50 kg: Dosis inicial 2mg/kg/día; Dosis única de carga no recomendada; Ajuste posológico (aumento gradual) 2mg/kg/día; Dosis máxima recomendada en pacientes < 20kg hasta 12mg/kg/día; Dosis máxima recomendada en pacientes ≥ 20kg a < 30kg hasta 10mg/kg/día; Dosis máxima recomendada en pacientes ≥ 30 kg a < 50kg hasta 8mg/kg/día. Dosis de carga: La administración de una dosis de carga no se ha estudiado en niños. El uso de dosis de carga no está recomendado en adolescentes y niños que pesan menos de 50 kg. Niños menores de 4 años: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de lacosamida en niños menores de 4 años. No hay datos disponibles. Forma de administración: Los comprimidos recubiertos con película de lacosamida son para uso oral. Lacosamida se puede tomar con o sin alimentos. 4.3. Contraindicaciones. Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o tercer grado conocido. 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo. Pensamientos y comportamientos suicidas: Se han notificado casos de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes tratados con medicamentos antiepilépticos en varias indicaciones. Un metanálisis de ensayos controlados con placebo, aleatorizados, con medicamentos antiepilépticos ha mostrado también un pequeño aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un aumento del riesgo con lacosamida. Por tanto, los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos de pensamientos y comportamientos suicidas y debe considerarse el tratamiento adecuado. Se debe aconsejar a los pacientes (y a sus cuidadores) que consulten con su médico si aparecen signos de pensamientos o comportamientos suicidas (ver sección 4.8). Ritmo y conducción cardíaca: En ensayos clínicos con lacosamida se han observado prolongaciones dosis-dependientes en el intervalo PR. Lacosamida debe usarse con precaución en pacientes con afecciones proarrítmicas subyacentes, como pacientes con problemas de conducción cardíaca conocidos o enfermedad cardíaca grave (p.ej. isquemia/infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, enfermedad cardíaca estructural o canalopatías cardíacas que afectan a los canales de sodio) o pacientes tratados con medicamentos que afectan a la conducción cardíaca, incluyendo antiarrítmicos y medicamentos antiepilépticos bloqueantes de canales de sodio (ver sección 4.5), así como en pacientes de edad avanzada. En estos pacientes se debe considerar la realización de un ECG antes del aumento de dosis de lacosamida por encima de 400 mg/día y tras el ajuste de dosis de lacosamida al estado estacionario. En los estudios clínicos de lacosamida controlados con placebo en pacientes con epilepsia, no se notificó fibrilación o flutter auricular, sin embargo, ambas se han notificado en los estudios de fase abierta y en la experiencia poscomercialización. En la experiencia poscomercialización se ha notificado bloqueo AV (incluyendo bloqueo AV de segundo grado o mayor). En pacientes con afecciones proarrítmicas se ha notificado taquiarritmia ventricular. En raras ocasiones, estos acontecimientos han provocado asístole, paro cardíaco y muerte en pacientes con afecciones proarrítmicas subyacentes. Se debe avisar a los pacientes de los síntomas de arritmia cardíaca (por ejemplo, pulso lento, rápido o irregular, palpitaciones, disnea, sensación de mareo, desmayo). Se debe aconsejar a los pacientes que busquen asesoramiento del médico inmediatamente si se produce cualquiera de estos síntomas. Mareo: El tratamiento con lacosamida se ha asociado con mareo, lo que puede aumentar la aparición de lesiones accidentales o caídas. Por tanto, los pacientes deben de tener precaución hasta que estén familiarizados con los efectos potenciales del medicamento (ver sección 4.8). Posibilidad de nueva aparición o empeoramiento de crisis mioclónicas: Se ha notificado nueva aparición o empeoramiento de crisis mioclónicas en pacientes tanto adultos como pediátricos con CTCGP, especialmente durante el ajuste de la dosis. En los pacientes con más de un tipo de crisis, es necesario sopesar el beneficio observado del control de un tipo de crisis y el empeoramiento observado de otro tipo de crisis. Posibilidad de empeoramiento electroclínico en algunos síndromes epilépticos pediátricos específicos: No se ha establecido la seguridad y eficacia de lacosamida en pacientes pediátricos con síndromes epilépticos en los que pueden coexistir crisis focales y generalizadas. 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Lacosamida debe usarse con precaución en pacientes tratados con medicamentos conocidos por estar asociados con prolongación del PR (incluyendo los medicamentos antiepilépticos bloqueantes de canales de sodio) y en pacientes tratados con antiarrítmicos. Sin embargo, el análisis por subgrupos en estudios clínicos no identificó, en pacientes con administración concomitante de carbamazepina o lamotrigina, un incremento en la prolongación del PR. Datos In vitro: Los datos generales sugieren que lacosamida tiene un bajo potencial de interacción. Estudios in vitro indican que los enzimas CYP1A2, CYP2B6 y CYP2C9 no se inducen y que los CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 y CYP2E1 no se inhiben por lacosamida a las concentraciones plasmáticas observadas en los estudios clínicos. Un estudio in vitro indicó que lacosamida no es transportada por la glicoproteína P en el intestino. Los datos in vitro demuestran que CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 son capaces de catalizar la formación del metabolito O-desmetilado. Datos In vivo: Lacosamida no inhibe ni induce CYP2C19 y CYP3A4 en un grado clínicamente relevante. Lacosamida no afectó el AUC de midazolam (metabolizado por CYP3A4, cuando se administró 200 mg de lacosamida dos veces al día), pero la Cmáx de midazolam se incrementó ligeramente (30 %). Lacosamida no afectó a la farmacocinética de omeprazol (metabolizado por CYP2C19 y CYP3A4, cuando se administró 300 mg de lacosamida dos veces al día). Omeprazol (40 mg una vez al día), inhibidor del CYP2C19, no ocasionó un cambio clínicamente significativo en la exposición a lacosamida. Por lo que, es poco probable que inhibidores moderados de CYP2C19 afecten a la exposición sistémica a lacosamida en un grado clínicamente relevante. Se recomienda precaución en el tratamiento con inhibidores potentes de CYP2C9 (p. ej., fluconazol) y CYP3A4 (p. ej., itraconazol, ketoconazol, ritonavir, claritromicina), los cuales pueden conducir a un incremento de la exposición sistémica a lacosamida. Tales interacciones no se han establecido in vivo pero son posibles en base a los datos in vitro. Los inductores enzimáticos fuertes como la rifampicina o la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden reducir moderadamente la exposición sistémica a lacosamida. Por tanto, el inicio o el final del tratamiento con estos inductores enzimáticos debe hacerse con precaución. Medicamentos antiepilépticos: En estudios de interacción lacosamida no afectó significativamente las concentraciones plasmáticas de carbamazepina y ácido valproico. Las
RkJQdWJsaXNoZXIy NTI5ODA=