1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO.
Ristfor 50 mg/1.000 mg comprimidos recubiertos con película.
2.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA.
Cada comprimido contiene sitagliptina fosfato
monohidrato equivalente a 50 mg de sitagliptina y 1.000 mg de metformina clorhidrato. Para consultar la
lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA.
Comprimido recubierto con
película (comprimido). Comprimido recubierto con película, forma ovalada, de color rojo y con la inscripción
“577” en una cara.
4. DATOS CLÍNICOS. 4.1 Indicaciones terapéuticas.
Para pacientes adultos con
diabetes mellitus tipo 2: Ristfor está indicado como adyuvante a la dieta y el ejercicio para mejorar el
control glucémico en aquellos pacientes que no estén adecuadamente controlados con su dosis máxima
tolerada de metformina en monoterapia o aquellos pacientes que ya estén siendo tratados con la
combinación de sitagliptina y metformina. Ristfor está indicado como adyuvante a la dieta y el ejercicio en
combinación con una sulfonilurea (es decir, terapia de combinación triple) en aquellos pacientes que no
estén adecuadamente controlados con la terapia de combinación doble compuesta por su dosis máxima
tolerada de metformina y una sulfonilurea. Ristfor está indicado como adyuvante a la dieta y el ejercicio
junto con un agonista del receptor gamma activado de proliferador de peroxisoma (PPAR
γ
) (es decir, una
tiazolidindiona) como terapia de combinación triple en aquellos pacientes que no estén adecuadamente
controlados con la terapia de combinación doble compuesta por su dosis máxima tolerada de metformina
y un agonista PPAR
γ
. Ristfor también está indicado como terapia adicional a insulina (es decir, terapia de
combinación triple) como adyuvante a la dieta y el ejercicio, para mejorar el control glucémico en aquellos
pacientes en los que una dosis estable de insulina y metformina por sí solos no proporcionen un control
glucémico adecuado.
4.2 Posología y forma de administración.
Posología. La dosis del tratamiento
antihiperglucémico con Ristfor debe individualizarse basándose en la pauta posológica actual del paciente,
su eficacia y tolerancia, sin superar la dosis diaria máxima recomendada de 100 mg de sitagliptina.
Posología para pacientes que no se controlen adecuadamente con su dosis máxima tolerada de
metformina en monoterapia. En pacientes no controlados adecuadamente con metformina en monoterapia,
la dosis inicial habitual consiste en 50 mg de sitagliptina dos veces al día (100 mg de dosis diaria total) junto
con la dosis de metformina que ya esté tomando el paciente. Posología para pacientes que ya se les esté
tratando con la combinación de sitagliptina y metformina. En pacientes que cambian desde la administración
conjunta de sitagliptina y metformina, Ristfor debe iniciarse a la dosis de sitagliptina y metformina que ya
estuvieran tomando. Posología para pacientes que no se controlen adecuadamente con la terapia de
combinación doble con la dosis máxima tolerada de metformina junto con una sulfonilurea. La dosis
consiste en 50 mg de sitagliptina dos veces al día (dosis total diaria de 100 mg) y una dosis de metformina
similar a la que ya se estaba tomando el paciente. Cuando Ristfor se usa en combinación con una
sulfonilurea, puede ser necesaria una dosis menor de la sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia
(ver sección 4.4). Posología para pacientes que no estén adecuadamente controlados con la terapia de
combinación doble compuesta por la dosis máxima tolerada de metformina y un agonista PPAR
γ
. La dosis
consiste en 50 mg de sitagliptina dos veces al día (dosis total diaria de 100 mg) y una dosis de metformina
similar a la que ya se estaba tomando el paciente. Posología para pacientes que no estén adecuadamente
controlados con la terapia de combinación doble compuesta por insulina y la dosis máxima tolerada de
metformina. La dosis consiste en 50 mg de sitagliptina dos veces al día (dosis total diaria de 100 mg) y una
dosis de metformina similar a la que ya se estaba tomando el paciente. Cuando Ristfor se usa en
combinación con insulina, puede ser necesaria una dosis menor de insulina para reducir el riesgo de
hipoglucemia (ver sección 4.4). Para las diferentes dosis de metformina, Ristfor está disponible en
concentraciones de 50 mg de sitagliptina junto con 850 mg de metformina clorhidrato o junto con 1.000 mg
de metformina clorhidrato. Todos los pacientes deben continuar con su dieta recomendada con una
distribución adecuada de la ingesta de hidratos de carbono durante el día. Poblaciones especiales.
Insuficiencia renal.
No es necesario ningún ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal leve
(aclaramiento de creatinina [CrCl] ≥ 60 ml/min). No debe usarse Ristfor en pacientes con insuficiencia
renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min) (ver secciones 4.3 y 4.4).
Insuficiencia
hepática.
No se debe usar Ristfor en pacientes con insuficiencia hepática (ver secciones 4.3 y 5.2 de la
ficha técnica extendida).
Pacientes de edad avanzada.
Como la metformina y la sitagliptina se excretan por
el riñón, Ristfor debe usarse con precaución a medida que la edad aumenta. Es necesaria la monitorización
de la función renal para ayudar a prevenir la acidosis láctica asociada a la metformina, especialmente en
los ancianos (ver secciones 4.3 y 4.4).
Población pediátrica.
No se ha establecido la seguridad y eficacia
de Ristfor en niños y adolescentes de edad comprendida desde su nacimiento hasta los 18 años de edad.
No se dispone de datos. Forma de administración.
Ristfor debe administrarse dos veces al día con las
comidas para reducir las reacciones adversas gastrointestinales asociadas a la metformina.
4.3
Contraindicaciones.
Ristfor está contraindicado en pacientes con: - Hipersensibilidad a los principios
activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1; - Cetoacidosis diabética, pre-coma
diabético; - Insuficiencia renal moderada y grave (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min) (ver sección 4.4);
- Problemas agudos con capacidad para alterar la función renal, como: - Deshidratación, - Infección grave,
- Shock, - Administración intravascular de agentes de contraste yodados (ver sección 4.4); - Enfermedad
aguda o crónica que puede producir hipoxia tisular, como: - Insuficiencia cardiaca o respiratoria, - Infarto
de miocardio reciente, - Shock; - Insuficiencia hepática; - Intoxicación aguda por alcohol, alcoholismo; -
Lactancia.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo.
General. Ristfor no debe usarse en
pacientes con diabetes tipo 1 y no debe utilizarse para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.
Pancreatitis aguda. El uso de inhibidores de la DPP 4 se ha asociado con el riesgo de desarrollar
pancreatitis aguda. Los pacientes deben ser informados de los síntomas característicos de la pancreatitis
aguda: dolor abdominal grave y persistente. Se ha observado la desaparición de la pancreatitis después
de la interrupción de la sitagliptina (con o sin tratamiento de apoyo), pero muy raramente han sido
notificados casos de pancreatitis necrosante o hemorrágica y/o muerte. Si hay sospecha de pancreatitis,
tanto la administración de Ristfor como la de otros medicamentos potencialmente sospechosos debe ser
interrumpida; si se confirma la pancreatitis aguda, no se debe reiniciar el tratamiento con Ristfor. Se debe
tener precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis. Acidosis láctica. La acidosis láctica es
una complicación metabólica muy rara, pero grave (alta mortalidad en ausencia de tratamiento rápido), que
puede producirse debido a la acumulación de metformina. Los casos notificados de acidosis láctica en
pacientes que recibían metformina se han producido fundamentalmente en pacientes diabéticos con
insuficiencia renal significativa. La incidencia de acidosis diabética puede y debe reducirse valorando
también otros factores de riesgo asociados como la diabetes mal controlada, la cetosis, el ayuno
prolongado, la ingesta excesiva de alcohol, la insuficiencia hepática y cualquier problema asociado a
hipoxia.
Diagnóstico.
La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia
seguida de coma. Los hallazgos diagnósticos de laboratorio son disminución del pH sanguíneo, niveles de
lactato plasmático por encima de 5 mmol/l y aumento del hiato aniónico y el cociente lactato/piruvato. Si se
sospecha acidosis metabólica, debe suspenderse el tratamiento con el medicamento y debe hospitalizarse
al paciente inmediatamente (ver sección 4.9). Función renal. Se sabe que la metformina y la sitagliptina se
excretan fundamentalmente por el riñón. La acidosis láctica relacionada con la metformina aumenta con el
grado de deterioro de la función renal y por tanto, deben determinarse periódicamente las concentraciones
de creatinina sérica. - Al menos una vez al año en pacientes con función renal normal. - Al menos dos a
cuatro veces al año en pacientes con niveles de creatinina sérica en el límite superior de la normalidad o
por encima de él y en pacientes ancianos. La disminución de la función renal en pacientes ancianos es
frecuente y asintomática. Debe tenerse precaución especial en situaciones en las que la función renal
podría deteriorarse, por ejemplo, al iniciar el tratamiento antihipertensivo o diurético o cuando se comienza
tratamiento con un antiinflamatorio no esteroideo (AINE). Hipoglucemia. Los pacientes que reciben Ristfor
en combinación con una sulfonilurea o con insulina pueden tener el riesgo de padecer hipoglucemia. Por
tanto, puede ser necesario realizar una reducción de la dosis de la sulfonilurea o insulina. Reacciones de
hipersensibilidad. Se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad graves en pacientes tratados
con sitagliptina en informes post-comercialización. Entre estas reacciones están anafilaxia, angioedema y
enfermedades exfoliativas de la piel, como el síndrome de Stevens-Johnson. La aparición de estas
reacciones se produjo en los primeros 3 meses después del inicio del tratamiento con sitagliptina y algunos
casos se produjeron después de la primera dosis. Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad, se
debe suspender el tratamiento con Ristfor, se debe valorar las posibles causas del acontecimiento y se
debe instaurar un tratamiento alternativo para la diabetes (ver sección 4.8). Cirugía. Como Ristfor contiene
metformina clorhidrato, el tratamiento debe suspenderse 48 horas antes de una cirugía electiva con
anestesia general, espinal o epidural. Por lo general, no se debe reanudar el tratamiento antes de que
hayan pasado 48 horas desde la cirugía y sólo después de reevaluar la función renal y comprobar que es
normal. Administración de agentes de contraste yodados. La administración intravascular de agentes de
contraste yodados en estudios radiológicos puede producir insuficiencia renal, que se ha asociado a
acidosis láctica en pacientes en tratamiento con metformina. Por tanto, el tratamiento se debe suspender
antes de o en el momento de la prueba y no debe reanudarse hasta 48 horas después de la prueba y sólo
después de reevaluar la función renal y comprobar que es normal (ver sección 4.5). Cambio en el estado
clínico de pacientes con diabetes tipo 2 previamente controlada. Cualquier paciente con diabetes tipo 2
previamente bien controlada con Ristfor que desarrolle anomalías de laboratorio o enfermedad clínica
(especialmente enfermedad vaga y mal definida) debe evaluarse rápidamente para comprobar la aparición
de cetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación debe incluir electrólitos séricos y cetonas, glucemia
sanguínea y, si está indicado, pH sanguíneo, lactato, piruvato y niveles de metformina. Si se produce
cualquier forma de acidosis, el tratamiento se debe interrumpir inmediatamente y deben iniciarse otras
medidas correctoras adecuadas.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de
interacción.
La administración conjunta de dosis múltiples de sitagliptina (50 mg dos veces al día) junto
con metformina (1.000 mg dos veces al día) no alteró significativamente la farmacocinética de la sitagliptina
ni de la metformina en pacientes con diabetes tipo 2. No se han realizado estudios de interacciones
farmacocinéticas de Ristfor con otros medicamentos; sin embargo, sí se han realizado dichos estudios con
los principios activos individualmente, es decir, con sitagliptina y metformina por separado. Hay aumento
del riesgo de acidosis láctica en la intoxicación alcohólica aguda (especialmente en el caso de ayuno,
malnutrición o insuficiencia hepática) debido al principio activo metformina de Ristfor (ver sección 4.4).
Debe evitarse el consumo de alcohol y medicamentos que contengan alcohol (ver sección 4.3). Los
medicamentos catiónicos que se eliminan por secreción tubular renal (p. ej., cimetidina) pueden
interaccionar con la metformina compitiendo por sistemas comunes de transporte tubular renal. Un estudio
realizado en siete voluntarios sanos normales demostró que la cimetidina, administrada a dosis de 400 mg
dos veces al día, aumentó la exposición sistémica a la metformina (AUC) en un 50% y la C
máx
en un 81%.
Por tanto, cuando se administren conjuntamente medicamentos catiónicos que se eliminen por secreción
tubular renal deben considerarse la realización de una monitorización estrecha del control glucémico, un
ajuste de dosis dentro de la posología recomendada y cambios en el tratamiento diabético. La
administración intravascular de agentes de contraste yodados en estudios radiológicos puede producir
insuficiencia renal, con la consecuente acumulación de metformina y riesgo de padecer acidosis láctica.
Por tanto, el tratamiento se debe suspender antes de la prueba o en el momento de realizar la prueba y no
debe reanudarse hasta 48 horas después de la misma y sólo después de reevaluar la función renal y
comprobar que es normal (ver sección 4.4). Combinaciones que requieren precauciones de uso. Los
glucocorticoides (administrados por tanto vías sistémicas como locales), los agonistas beta-2 y los
diuréticos tienen actividad hiperglucémica intrínseca. Debe informarse al paciente y debe realizarse una
monitorización más frecuente de la glucemia, especialmente al comienzo del tratamiento con dichos
medicamentos. Si es necesario, se deberá ajustar la dosis del medicamento antihiperglucémico durante el
tiempo que dure la administración conjunta con cualquiera de los otros medicamentos y al suspenderlos.
Los inhibidores de la ECA (IECA) pueden reducir los niveles de glucemia. Si es necesario, se deberá
ajustar la dosis del medicamento antihiperglucémico durante el tiempo que dure la administración conjunta
con el IECA y al suspenderlo. Efectos de otros medicamentos sobre la sitagliptina. Los datos
in vitro
y
clínicos descritos a continuación sugieren que el riesgo de interacciones clínicamente significativas
después de la administración conjunta de otros medicamentos es bajo. Los estudios
in vitro
indicaron que
la enzima principal responsable del metabolismo limitado de la sitagliptina es el CYP3A4, con contribución
del CYP2C8. En pacientes con función renal normal, el metabolismo, incluido el que se produce a través
de CYP3A4, desempeña sólo un pequeño papel en el aclaramiento de la sitagliptina. El metabolismo
puede desempeñar un papel más importante en la eliminación de la sitagliptina en el contexto de una
insuficiencia renal grave o una enfermedad renal terminal (ERT). Por esta razón, es posible que los
inhibidores potentes de CYP3A4 (es decir, ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicina) puedan
alterar la farmacocinética de la sitagliptina en pacientes con insuficiencia renal grave o ERT. No se han
evaluado los efectos de los inhibidores potentes de CYP3A4 en el contexto de la insuficiencia renal en un
estudio clínico. Los estudios de transporte
in vitro
demostraron que la sitagliptina es un sustrato de la
glucoproteína P y del transportador de aniones orgánicos-3 (OAT3). El transporte de la sitagliptina mediado
por OAT3 fue inhibido
in vitro
por el probenecid, aunque el riesgo de interacciones clínicamente
significativas se considera que es bajo. No se ha evaluado
in vivo
la administración concomitante de
inhibidores de OAT3.
Ciclosporina:
Se realizó un estudio para evaluar el efecto de la ciclosporina, un
potente inhibidor de la glucoproteína P, sobre la farmacocinética de la sitagliptina. La administración
conjunta de una dosis oral única de 100 mg de sitagliptina y una dosis oral única de 600 mg de ciclosporina
aumentó el AUC y la C
máx
de la sitagliptina en aproximadamente un 29% y el 68%, respectivamente. Estos
cambios en la farmacocinética de la sitagliptina no se consideraron clínicamente significativos. El
aclaramiento renal de la sitagliptina no se alteró significativamente. Por tanto, no serían de esperar
interacciones significativas con otros inhibidores de la glucoproteína P. Efectos de la sitagliptina sobre
otros medicamentos.
Digoxina:
Sitagliptina tuvo un efecto pequeño sobre las concentraciones plasmáticas
de digoxina. Después de la administración concomitante de 0,25 mg de digoxina con 100 mg de sitagliptina
al día durante 10 días, el AUC plasmático de digoxina aumentó una media de 11 % y la Cmáx plasmática
una media de 18 %. No se recomienda ajustar la dosis de digoxina. Sin embargo, se debe vigilar a los
pacientes con riesgo de toxicidad por digoxina cuando se administren de forma concomitante sitagliptina y
digoxina. Los datos
in vitro
sugieren que la sitagliptina no inhibe ni induce las isoenzimas CYP450. En
ensayos clínicos, la sitagliptina no alteró significativamente la farmacocinética de la metformina, la
gliburida, la simvastatina, la rosiglitazona, la warfarina o los anticonceptivos orales, aportando pruebas
in
vivo
de una baja propensión para producir interacciones con sustratos de CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 y el
transportador de cationes orgánicos (OCT). La sitagliptina podría ser un inhibidor leve de la glucoproteína
P
in vivo
.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia.
Embarazo. No existen datos adecuados sobre la
utilización de sitagliptina en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han demostrado
toxicidad para la reproducción con dosis altas de sitagliptina (ver sección 5.3 de la ficha técnica extendida).
Datos limitados sugieren que el uso de metformina en mujeres embarazadas no se asocia con un
incremento del riesgo de malformaciones congénitas. Los estudios en animales muestran efectos dañinos
sobre el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo posnatal (ver también sección 5.3 de la
ficha técnica extendida). No debe utilizarse Ristfor durante el embarazo. Si la paciente desea quedarse
embarazada o si se produce un embarazo, el tratamiento se debe interrumpir y cambiar a la paciente lo
antes posible a un tratamiento con insulina. Lactancia. No se han realizado estudios en animales durante
la lactancia con los principios activos combinados de este medicamento. En estudios realizados con los
principios activos individualmente, tanto la sitagliptina como la metformina se excretan en la leche de ratas
