HEMOFILIA
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MÉDICO
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factor utilizando la tecnología CTP, que se basa en la fusión del
péptido carboxi-terminal de la gonadotropina coriónica humana
a uno o ambos extremos del factor VIIa (MOD-5014). Aunque en
modelos animales la administración intravenosaprolongó la vida
media en similar medida a la proteína de fusión con albúmina,
esta nueva formulación ofrece el potencial de administración
subcutánea, además de intravenosa. TheraPEG es otra estra-
tegia dirigida a reducir la inmunogenicidad de los factores de
coagulación. Está siendo usada por PolyTherics para inducir la
pegilación de lugares distantes al sitio activo y bloquear así los
epítopos que inducen la formación de anticuerpos. Aplicada
al factor VIIa (TheraPEG-FVIIa) ofrece ventajas similares a las de
MOD-5014. Enunmodelo animal y en comparación con la forma
recombinante del factor VIIa, la administración intravenosa de
TheraPEG-FVIIa multiplicó por 12 el tiempo en el que la coagu-
lación de sangre total ocurre enmenos de 12 minutos. La fusión
del factor VIIa con el fragmento Fc de las inmunoglobulinas es
otra técnica para prolongar la vida en plasma aprovechando la
vía de reciclado endocíticomediado por los receptores de Fc. En
ratones hemofílicos, este procedimiento aumentó la vida media
5,5 veces, con una potencia coaguladora comparable a la del
factor VIIa recombinante.
Terapias de reemplazamiento exentas de
factores de coagulación
Estas estrategias se basan en construir una proteína completa-
mente nueva que realice las funciones del factor de coagulación
defectuoso. En esta categoría, concizumab, alnylam y ACD-910
son los 3 productos actualmente en fase temprana de desarrollo
clínico.
Concizumab es un anticuerpo que bloquea al inhibidor de la
vía del factor tisular (TFPI), un péptido que al unirse al factor Xa
inhibe el complejo formado por el factor VIIa y el factor tisular.
Por tanto, la inhibición con concizumab aumentaría la capacidad
homeostática de la vía del factor tisular con una reducida nece-
sidad de apoyo por parte de los factores Xa, VIII y IX. De ahí la
expectativadequeeste tratamientopueda ayudar a los pacientes
que presentan deficiencias de los factores VIII y IX o anticuerpos
inhibidores. La seguridad y farmacocinética de concizumab han
sido estudiadas enun ensayode fase I de escaladode dosis intra-
venosas y subcutáneas en individuos normales y en hemofílicos.
En este ensayo no se observaron efectos adversos ni generación
de anticuerpos inhibidores.
Alnylames un ARNde interferencia (ARNi) dirigido a la antitrom-
bina 3 (AT3). Al igual que concizumab, esta terapia busca reducir
la necesidad de factores necesarios para producir el factor Xa,
reduciendo la inhibición de este último por la AT3. Dado que la
AT3 es también un importante conmutador en el control de los
factores XI, IX y II, alnylam podría ser potencialmente útil en una
amplia variedad de deficiencias en factores de coagulación. En
modelos animales, laduraciónde la inhibiciónde laAT3 fue supe-
rior a los 30 días, multiplicando por 4 la producción de trombina
durante este período. Enun ensayode fase I de escaladode dosis
en pacientes con hemofilia A o B y controles, la administración
subcutánea semanal de 45 μg/kg durante 3 semanas aumentó
un 334% la producción de trombina. En consonancia con los
datos preclínicos, la duración del efecto con algunas de las dosis
fue superior a los 60 días.
ACD-910 es un anticuerpo biespecífico monoclonal humaniza-
do que reconoce tanto las formas activas como las inactivas de
los factores IX y X. Reemplaza la función catalítica del factor VIII,
poniendo en proximidad directa a los factores IXa y X para una
rápida conversión de este último a su forma activa. En un ensayo
de fase I con3dosis subcutáneas, lavidamediadeACD-910estuvo
alrededor de los 30 días y se consiguió una mejora homeostática
incluso con la dosismenor. La dosismayor no indujo hemorragias
perosí seconstató lapresenciadeanticuerpos anti-ACD-910enun
paciente. Actualmente seencuentranen fasedepreparaciónnue-
vos ensayosdeeficaciay seguridadconesteagenteen laprofilaxis
de la hemofilia A en pacientes con y sin anticuerpos inhibidores.
Terapia génica en la hemofilia
Entre los principales avances en este campo cabe destacar la
identificación de vectores virales adeno-asociados de mayor
seguridad para la entrega del gen del factor IX a los hematocitos.
Utilizando esta técnica se ha conseguido inducir suficiente nivel
de factor IX como para reducir dramáticamente la frecuencia de
hemorragias espontáneas en pacientes con enfermedad severa.
Enalgunos casos, laactividadhapersistidodurantemásde4años.
Los anticuerpos preexistentes dirigidos al vector y la existencia
de poblaciones de linfocitos T con la capacidad de erradicar las
células transducidas han sido identificados como las áreas que
requieren investigación más intensiva. El progreso de la terapia
génica también se ha visto limitado por el tamaño del gen del
factorVIII, para el que ahora se estánestudiandovectores alterna-
tivos, como los lentivirales. Además de acomodar genes demayor
tamaño, los vectores lentivirales se integran eficientemente en
el genoma diana, incluso cuando las células se encuentran en
fase quiescente. En el hígado, esta capacidad puede facilitar la
expresión a largo plazo, pero al mismo tiempo aumenta riesgo
de respuesta inmunitaria frente al vector, debido a la presencia
de células presentadoras de antígeno en este órgano. Según
estudios recientes, este riesgo puede ser minimizado mediante
la utilización de promotores específicos de los hepatocitos y la
incorporación de microARNs hematopoyéticos. A pesar de las
dificultades en el desarrollo de una terapia génica segura, ésta
será absolutamente necesaria para evitar el tratamiento crónico
recurrente inherente a las terapias convencionales.
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Fuentes consultadas:
hemophilia-peer-reviewed-article-JBM-recommendation1
Alnylam podría ser potencialmen-
te útil en una amplia variedad
de deficiencias en factores de
coagulación
