Página 17 - IM MÉDICO HOSPITALARIO #1

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Predicción de riesgo y prevención
El PET con el compuesto Pittsburgh B (PiB) marcado con car-
bono 11 es la herramienta de investigación estándar en la de-
tección de la EA. El marcaje se correlaciona con la presencia de
Abeta 42 soluble, oligómeros de betaA y con otros indicadores
de EA. Sin embargo, no existe correlación entre el marcaje con
PiB y el grado de declive cognitivo. El 16,3% de los pacientes
con una diagnosis clínica de EA muestran un PET negativo
con PiB. A su vez, la ausencia de métodos más fiables para el
diagnóstico por imagen hace más difícil el diagnóstico clínico.
El proceso de deposición de placas puede tardar hasta 15
años en alcanzar su máximo. La existencia de una fase clínica
silente tan larga es compatible con el concepto de que la
formación de placas y el deterioro clínico están vinculados de
manera indirecta: mientras que la deposición sería el proceso
patofisiológico inicial, el deterioro cognitivo ocurriría como
consecuencia de la neurodegeneración, y no directamente
de la deposición de betaA.
La formación de placas y el deterioro clínico están vinculados
de manera indirecta: mientras que la deposición sería el pro-
ceso patofisiológico inicial, el deterioro cognitivo ocurriría
como consecuencia de la neurodegeneración.
A lo largo del desarrollo del proceso fisiopatológico que nor-
malmente desemboca en la EA clínica, existe una fase asinto-
mática con positividad PiB. Sin embargo, una proporción de
individuos asintomáticos que presentan positividad con PiB
no acaban desarrollando demencia nunca. Estos pacientes
presentan una considerable proporción de la forma soluble de
la proteínaTau en formamonomérica y en la fracción citosólica
de las células del sulco temporal superior y del córtex entorri-
no. En contraste, en individuos que presentan demencia por
EA, la forma soluble de la proteína Tau en esas áreas cerebrales
forma multímeros y se localiza en la fracción sinaptosomal.
La activación de las células gliales es capaz de discriminar los
casos de EA con demencia de los individuos que parecen ser
resistentes a la progresión histopatológica de la EA. La acu-
mulación aberrante de oligómeros Tau en el compartimento
sináptico y la activación glial se correlacionan mejor que las
placas o los ovillos neurofibrilares con la disrupción anatómica
En los últimos 15 años la incidencia de enfermedades pre-
valentes en la sociedad occidental, como las infecciosas
o las cardiovasculares, ha ido en retroceso, mientras que
la de la enfermedad de Alzheimer (EA) se ha multiplicado por
100. A diferencia de la mortalidad cardiovascular o por cán-
cer, que han disminuido un 16% en ese período de tiempo, la
relacionada con la EA ha aumentado un 46%. De aquí al año
2050, unos 135 millones de personas sufrirán EA, el 70% de las
cuales se encontrará en países en vías de desarrollo, siendo el
coste global, astronómico. De ahí la necesidad imperiosa de
entenderla, prevenirla y tratarla de manera efectiva.
Entidades moleculares asociadas a la EA
La deposición amiloide es, probablemente, uno de los rasgos
más característicos de la EA. El término ”amiloide”define a un
polímero proteico en un estado alternativomás estable, que es
independiente de la secuencia de aminoácidos. El ensamblaje
amiloide es un proceso catalítico y altamente sofisticado, en
el que participan chaperones y a través del cual los monó-
meros de beta amiloide (betaA) se asocian entre sí, dando
lugar a un oligómero que se va elongando. La asociación de
estos oligómeros da lugar a las fibrillas y, posteriormente, a
las placas. Los agregados amiloides pueden interaccionar de
manera aberrante con otras proteínas y son tóxicos, incluso
cuando no se encuentran asociados a ninguna enfermedad.
La agregación es un riesgo derivado de que las proteínas en
el cuerpo humano se encuentran al límite de su solubilidad
y tiene lugar, solamente, cuando se producen mutaciones o
fallan los mecanismos homeostáticos de control de calidad
del organismo. El grado de sobresaturación de una proteína,
medido como el cociente entre su abundancia y su solubilidad,
determina si puede dar lugar a agregados. La mayoría de las
proteínas presentes en las placas de la EA están más de 100
veces sobresaturadas. Aunque generalmente no hay más
de una proteína sobresaturada en una vía bioquímica dada,
todas las vías metabólicas relacionadas con la EA presentan,
al menos, una proteína sobresaturada. El estudio de la so-
bresaturación puede tener impacto sobre las enfermedades
neurodegenerativas en general porque la EA, el Parkinson y la
corea de Huntington comparten 76 proteínas sobresaturadas.
Todas las vías metabólicas relacionadas con la EA presentan,
al menos, una proteína sobresaturada.
Han sido identificadas otras proteínas relacionadas con la pa-
togénesis de la EA. Una de ellas es la proteína SFRP1 (Secreted-
Frizzled-Related-Protein 1), que bloquea la producción de la
forma soluble alfa de la proteína precursora amiloide (APP).
La forma soluble alfa APP es generada por la alfa secretasa
y constituye una vía alternativa a la de las gamma y beta
secretasas, por la que se evita la producción de péptidos
amiloidogénicos. En la enfermedad avanzada, los niveles de
SFRP1 en el córtex prefrontal y en el plexo coroideo aumen-
tan, colocalizando con las placas amiloides. Debido a que la
vía amiloidogénica y la no amiloidogénica son mutuamente
excluyentes, la inactivación farmacológica de SFRP1 podría
potenciar la vía no amiloidogénica.
Todas las vías metabólicas relacio-
nadas con la EA presentan, al me-
nos, una proteína sobresaturada
y el desenlace clínico en los individuos que presentan una
robusta patología clásica con placas. La expresión del mar-
cador de inflamación glial YKL40 alcanza su máximo en una
fase preclínica en la que, aunque no hay deterioro cognitivo,
aumenta la actividad del cúneo, indicativo de mayor esfuerzo
en tareas cognitivas nuevas. Por otro lado, la comparación de
individuos asíntomáticos portadores de mutaciones en el gen