Página 19 - IM MÉDICO HOSPITALARIO #1

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neurofibrillas. Han sido desarrolladas sobre la observación
de que el virus bacteriófago M13 provoca la disrupción de
las fibrillas amiloides in vitro, sin interaccionar con las formas
monoméricas de la betaA. Así mismo, colocaliza con las placas
y reduce su magnitud in vivo. La empresa NeuroPhage ha de-
sarrollado una molécula de fusión (Ig-GAIM NPT088) formada
por el extremo G3P de M13 y la región Fc de un anticuerpo. El
extremo G3P es el responsable de la interacción con proteínas
amiloides. NPT088 se une al núcleo hidrofóbico en las fibrillas
de betaA de manera similar a como lo hace M13 y bloquea
la toxicidad inducida por betaA. In vivo, la administración
sistémica de 12 dosis de NPT088 (10 mg/kg) a lo largo de 9
semanas reduce el comportamiento estereotípico y mejora
las tareas cognitivas. En un modelo animal de tautopatía,
NPT088 reduce la patología histológica en el córtex y en el
hipocampo. NPT088 es, pues, un potencial tratamiento para
múltiples enfermedades neurodegenerativas caracterizadas
por agregación amiloide. Los estudios de toxicidad en monos
han sido completados y NPT088 se encuentra ya al inicio de
su fase de desarrollo clínico.
También se encuentra en fase experimental un grupo de
péptidos cíclicos con actividad antiamiloidogénica. Su diseño
parte de la observación de que, a pesar de las diferencias en
su secuencia peptídica, muchas proteínas forman una estruc-
tura tridimensional similar cuando se agregan en complejos
amiloides y que estas formas amiloides tienen capacidad de
interacción con otras proteínas. Los péptidos cíclicos pueden
autoensamblarse formando estructuras tubulares huecas y
similares a las hojas beta, capaces de interaccionar con los
complejos amiloides e inhibir su toxicidad. Estos péptidos han
sido generados mediante química combinatoria, están com-
puestos por un número par de aminoácidos L y D ordenados
de manera alternativa y son reconocidos por un anticuerpo
específico para la forma conformacional oligomérica de la
betaA. Han sido seleccionados por sus propiedades antiami-
loidogénicas, actuando como chaperones sobre la región en
hoja beta de la betaA e inhibiendo la formación de núcleos,
el paso previo a la formación de fibrillas. Los péptidos son
internalizados por las neuronas y presentan la capacidad de
desensamblar agregados amiloides previamente formados sin
generar oligómeros tóxicos. +
Los asintomáticos que presentan
positividad con PiB, pero que no
desarrollan demencia, presentan
una considerable proporción de la
forma soluble de la proteína Tau
en forma monomérica y en la
fracción citosólica
entre niveles bajos de hormona estimulante del tiroides y el
riesgo de EA. Datos preliminares indican que cambios en el
grado demetilación en un locus cercano aTRIP4 podríamarcar
la transición de deterioro cognitivo leve a EA.
Potenciales terapias y dianas terapéuticas
Los compuestos con la capacidad de regular simultáneamente
más de una diana terapéutica son los quemejores perspectivas
pueden ofrecer como terapia en la EA. Una nueva familia de
compuestos híbridos, resultado de la fusión de la huprina Y,
un inhibidor de la acetilcolinesterasa, con el derivado antra-
quinónico rheína ha dado lugar a una familia de compuestos
híbridos capaces de atravesar la barrera hematoencefálica,
con elevada capacidad inhibitoria frente a la beta secretasa,
acetilcolinesterase y butirilcolinesterasa y propiedades anti-
agregantes sobre la betaA y la proteína Tau. In vivo, uno de
estos compuestos previene el daño a las sinapsis inducido por
oligómeros de betaA y reduce los niveles de betaA soluble
a nivel central, los de los agregados betaA en el córtex y en
el hipocampo, la hiperfosoforilación de la proteína Tau y la
astrogliosis y evita el deterioro cognitivo.
El bloqueo de la inflamación microglial es otra diana terapéu-
tica, propuesta sobre la observación de que la sobreactivación
de la microglia por la betaA es un paso clave en el inicio del
daño neuronal. Un análogo no amiloidogénico del polipéptido
amiloide de los islotes pancreáticos (IAPP) ha sido utilizado
con éxito en un modelo experimental. El IAPP se encuentra
en el páncreas de más del 95% de los pacientes con diabetes
de tipo 2 y se asocia a la degeneración de las células beta
pancreáticas. El análogo (IAPP-GI) bloquea el autoensamblaje
de formas citotóxicas de la betaA, promoviendo la formación
de hetero-oligómeros que no forman fibrillas ni son tóxicos.
Estos hetero-oligómeros son direccionados al compartimento
lisosomal de las células gliales, donde, a diferencia de lo que
ocurre con los agregados fibrilares convencionales, son de-
gradados rápidamente.
La inflamación microglial es un paso clave en el inicio del
daño neuronal.
Actualmente, está siendo ensayada la utilidad de la plasma-
feresis para eliminar de la circulación las formas tóxicas de
la proteína betaA. El concepto se basa en la existencia de un
equilibrio dinámico entre los niveles de betaA en plasma y en
el cerebro, que puede ser modificado mediante el secuestro
periférico de la betaA por compuestos que presenten ele-
vada afinidad. La albúmina es una de las más importantes
proteínas plasmáticas de unión e inhibe la polimerización
de la betaA in vitro. Por tanto, la plasmaferesis constituiría
un mecanismo para reemplazar la albúmina vieja por una
albúmina más joven y con mayor capacidad de unión, lo que
puede promover el desplazamiento de la betaA del líquido
cefalorraquídeo al plasma.
Está siendo ensayada la utilidad de la plasmaferesis para eli-
minar de la circulación las formas tóxicas de la proteína betaA.
Por otro lado, las inmunoglobulinas portadoras de un domi-
nio de interacción amiloide general (Ig-GAIM) surgen como
potencial terapia por su capacidad de unirse a la betaA y a las